Sicurezza e farmacocinetica di dolutegravir nelle madri sieropositive in gravidanza e nei loro neonati: uno studio pilota (DolPHIN1)

La terapia antiretrovirale (ART) in gravidanza è in grado di ridurre efficacemente la trasmissione da madre a figlio (MTCT) dell'HIV. Se non trattata, il rischio di trasmissione è di circa il 25% (maggiore con cariche virali elevate) ma la ART somministrata in modo ottimale durante la gravidanza può ridurre questo rischio all'1-2%. Per prevenire con successo l'infezione, l'ART dovrebbe essere iniziata nel primo o nel secondo trimestre e dovrebbe ridurre la carica virale plasmatica materna a livelli non rilevabili. Sfortunatamente in tutti i paesi a reddito medio-basso, i tassi di MTCT sono inaccettabilmente alti con una stima di 430.000 neonati infettati ogni anno. Le cause principali di ciò sono la diagnosi non diagnosticata o tardiva dell'infezione materna, l'aderenza subottimale alla terapia e la resistenza ai farmaci, in particolare nelle madri che hanno precedentemente ricevuto nevirapina in dose singola.

Nell'Africa sub-sahariana (SSA), le donne si rivolgono spesso ai servizi sanitari verso la fine della gravidanza e le nuove diagnosi di HIV nel terzo trimestre (≥28 settimane di gravidanza) non sono rare. Il rischio di MTCT è elevato, soprattutto perché la terapia a base di NNRTI richiede una mediana di 2 mesi per ridurre significativamente la carica virale dell'HIV, rendendo improbabile che l'inizio di questi farmaci nella tarda gravidanza offra protezione al bambino dalla trasmissione intrapartum.

La trasmissione verticale dell'HIV rimane una sfida significativa nei paesi in via di sviluppo e la profilassi antiretrovirale per PMTCT è uno strumento importante per l'eliminazione delle infezioni pediatriche. Tra il 2009 e il 2010, la copertura della profilassi antiretrovirale per la prevenzione della trasmissione da madre a figlio è stata del 42% e si stima che 1,48 milioni di bambini siano nati da donne sieropositive (WHO 2010). Gli sforzi globali sono orientati a migliorare l'accesso agli antiretrovirali per la PMTCT, semplificando i protocolli di trattamento antiretrovirale e garantendo al tempo stesso risultati ottimali per le donne con infezione da HIV e per i loro bambini (WHO 2010; WHO 2012).

In base alle linee guida antiretrovirali consolidate emesse dall'OMS nel 2013, l'ART a base di efavirenz è ora raccomandata come opzione NNRTI preferita per i pazienti con infezione da HIV-1, comprese le donne in età fertile e le donne in gravidanza (WHO 2013). Nel 2012, l'Uganda ha adottato la strategia Opzione B+ per la PMTCT dell'HIV. In base a questa strategia, la ART per tutta la vita viene offerta a tutte le donne in gravidanza naïve alla ART, indipendentemente dalla conta dei CD4, con la ART a base di efavirenz come opzione terapeutica preferita. Tuttavia, l'efficacia di questo regime potrebbe essere compromessa nel caso di ampie popolazioni di donne che potrebbero essere state esposte a una dose singola di nevirapina in passato o tra donne con resistenza trasmessa agli NNRTI.

La giustificazione per studiare DTG in gravidanza include:

1. Probabile ampia disponibilità di DTG generico nei prossimi anni. Il produttore ha indicato la sua disponibilità a rendere disponibile DTG nei paesi a basso reddito e sta attualmente collaborando con produttori generici. Le stime della Clinton Foundation suggeriscono che la produzione generica di DTG renderà questo farmaco accessibile sia come alternativa di prima linea, sia come agente di seconda linea (Hill 2013). Le linee guida cliniche degli Stati Uniti e dell'Europa attualmente classificano gli INSTI come raltegravir ed elvitegravir insieme agli NNRTI come agenti di prima linea preferiti. Gli INSTI possono sostituire gli NNRTI nei regimi di prima linea grazie al loro buon profilo di sicurezza e tossicità, alla minore propensione alle interazioni farmacologiche e all'efficacia superiore. Grandi RCT di fase III che confrontano raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) e dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) rispetto alla terapia a base di efavirenz hanno mostrato risultati virologici superiori a 48 settimane, tempo più rapido per una carica virale non rilevabile, minore incidenza di eventi avversi e minori interruzioni del trattamento, e questi risultati sono stati recentemente confermati in una meta-analisi (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Basso rischio di gravi interazioni farmacologiche. Il potenziale di interazioni farmaco-farmaco è significativamente inferiore per gli INSTI rispetto ad altri antiretrovirali (rischio relativo rispetto a raltegravir: inibitori della proteasi potenziati [RR = 4,96], inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Queste sono considerazioni particolarmente importanti per i paesi a basso/medio reddito in cui gli adulti con infezione da HIV di nuova diagnosi spesso presentano la tubercolosi o durante lo screening prenatale nella fase avanzata della gravidanza. Qui DTG può portare vantaggi significativi rispetto agli NNRTI e ad altri INSTI. In assenza di alternative alla terapia della tubercolosi a base di rifampicina, le esposizioni a DTG e raltegravir sono solo moderatamente ridotte (Dooley, Sayre et al. 2013), rispetto a riduzioni maggiori (50-90%) nelle concentrazioni di PI potenziati, nevirapina ed elvitegravir. Dolutegravir è metabolizzato dalla glucuronidazione (UGT1A1) con un contributo del CYP3A.
3. Rapido calo della carica virale potenzialmente vantaggioso nella diagnosi tardiva durante la gravidanza. Nell'Africa sub-sahariana, rispetto all'Europa, le madri incinte tendono a rivolgersi ai servizi sanitari più tardi durante la gravidanza e sono frequenti le nuove diagnosi di HIV risultanti dai test universali a ≥28 settimane di gestazione. DTG si traduce in una riduzione molto rapida della carica virale; il tempo mediano alla carica virale non rilevabile nello studio SINGLE è stato di 28 giorni rispetto a 84 giorni con Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). L'uso di DTG può ridurre il rischio di trasmissione da madre a figlio dell'HIV nei presentatori tardivi. Sebbene la meta-analisi non mostri alcun aumento dei difetti alla nascita con efavirenz materno (Ford, Mofenson et al. 2010), vi è stato un recente sospetto di tossicità neurologica in un ampio registro francese (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) e ritardo dello sviluppo neurologico in un Coorte sudafricana (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Efficacia comprovata in pazienti con accertata resistenza ai farmaci ad altri antiretrovirali. Nella maggior parte dei contesti poveri di risorse, le opzioni per la terapia antiretrovirale sono limitate (2011) e l'emergere della resistenza ai farmaci per l'HIV è motivo di preoccupazione (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; OMS 2012). In uno studio trasversale condotto tra pazienti naïve agli antiretrovirali HIV-1 in cinque paesi africani, la più alta prevalenza di resistenza trasmessa è stata osservata a Kampala, Uganda 12,3% (22 su 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). In Malawi, la prevalenza della resistenza primaria ai farmaci nelle nuove infezioni è stata del 6,1%, che è paragonabile a cifre di circa il 3% per il Sud Africa (Manasa, Katzenstein et al. 2012) e del 5,7% per lo Zambia (Hamers, Siwale et al. 2010 ), con oltre la metà di tutte le mutazioni che conferiscono resistenza alle trascrittasi inverse non nucleosidiche (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Studi condotti in tutta l'Africa hanno dimostrato che la risposta al trattamento agli NNRTI nelle madri e nei bambini esposti a nevirapina (in particolare a dose singola) durante la gravidanza è attenuata (Musiime, Ssali et al. 2009). In questo contesto, una nuova classe di ARV che sia sicura, conveniente ed efficace è un bisogno urgente
5. Profilo di sicurezza in gravidanza. Il DTG è classificato come gravidanza FDA Categoria B. Non ci sono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana e dolutegravir ha dimostrato di attraversare la placenta negli studi sugli animali, il produttore raccomanda che questo farmaco debba essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario (ViiV 2013).
6. Necessità di indagare DTG PK in donne in gravidanza. Accanto all'imperativo clinico e umanitario di fornire un trattamento efficace per prevenire la trasmissione dell'HIV nelle madri in gravidanza con HIV resistente agli NNRTI, esiste un imperativo etico altrettanto importante per stabilire la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica del DTG nelle madri in gravidanza e nei loro bambini allattati in SSA, soprattutto in considerazione dell'implementazione dell'opzione B+ dell'OMS e del potenziale per un uso diffuso del DTG nel prossimo futuro. L'esperienza precedente suggerisce che è universalmente vero che le donne in gravidanza in SSA ricevono nuovi antiretrovirali (ARV) prima di qualsiasi valutazione adeguata e gli studi clinici (se intrapresi) si verificano in una fase molto successiva dopo che molte madri e bambini sono stati esposti.
7. Importanza di intraprendere lo studio in SSA. Qualsiasi studio cardine, se intrapreso nei paesi sviluppati, avrebbe una generalizzabilità limitata a un ambiente africano perché i) gli ARV tendono ad essere iniziati più tardi durante la gestazione nelle donne in gravidanza appena presentate, ii) lo standard di cura in SSA è probabilmente un efavirenz o nevirapina- iii) l'allattamento al seno del bambino è raccomandato in presenza di ARV ii) fattori dell'ospite come BMI, etnia ecc. possono avere un impatto sulla farmacocinetica (PK) degli ARV.
8. Somministrazione continua di DTG per 2 settimane dopo il parto (durante l'allattamento) per caratterizzare la PK in stato non gravido. Secondo lo standard di cura, il bambino riceverà 6 settimane di sciroppo di nevirapina e sarebbe esposto alla combinazione NNRTI/NRTI/NRTI ricevuta dalla madre secondo lo standard di cura. In questo studio, i bambini saranno esposti a DTG attraverso il latte materno per un periodo di 2 settimane dopo la nascita. Riteniamo che questo rischio sia accettabile visti i potenziali benefici. Inoltre, è improbabile che il rischio superi qualsiasi rischio potenziale di esposizione in utero a DTG. È improbabile che le interazioni farmaco-farmaco tra NVP somministrato direttamente e DTG ingerito attraverso il latte materno abbiano un significato clinico, sebbene lo studieremo. I potenziali rischi dell'allattamento al seno sono inferiori a quelli dell'alimentazione artificiale durante il periodo di due settimane in cui le madri continuano a ricevere DTG dopo il parto. La sostituzione dell'allattamento al seno con l'alimentazione artificiale durante le prime due settimane dopo il parto non sarebbe etica a causa della perdita dei benefici immunitari del colostro per il neonato, dei rischi intrinseci all'alimentazione artificiale in contesti con scarse risorse e dell'aumento del rischio di trasmissione dell'HIV se l'alimentazione mista si verifica (Teasdale et al, 2011) I potenziali rischi di ARV di basso livello che causano resistenza ai farmaci nel neonato se il PMTCT fallisce esiste per lo standard di cura NNRTI e NRTI; non si prevede che DTG comporterà un rischio maggiore, ma ciò nonostante è meglio monitorarlo all'interno di un contesto di sperimentazione clinica prima di un assorbimento diffuso senza monitoraggio.

Disegno dello studio Studio randomizzato in aperto di DTG nella tarda gravidanza. Le donne in gravidanza HIV+ (non trattate a ≥28 settimane di gestazione saranno randomizzate 1:1 per ricevere un regime basato su DTG rispetto allo standard di cura (regime che non contiene INSTI).