Dolutegravir 在妊娠 HIV 母亲及其新生儿中的安全性和药代动力学：一项初步研究 (DolPHIN1)

妊娠期抗逆转录病毒疗法 (ART) 能够有效减少 HIV 的母婴传播 (MTCT)。 如果不治疗，传播风险约为 25%（病毒载量高时更高），但在怀孕期间进行最佳抗逆转录病毒治疗可将这种风险降低至 1-2%。 为成功预防感染，ART 应在孕早期或孕中期开始，并应将母体血浆病毒载量降至检测不到的水平。 不幸的是，在整个中低收入国家，母婴传播率高得令人无法接受，估计每年有 430 000 名新生儿受到感染。 造成这种情况的主要原因是母体感染未确诊或诊断较晚、治疗依从性不佳和耐药性，尤其是在以前接受过单剂量奈韦拉平治疗的母亲中。

在撒哈拉以南非洲 (SSA)，妇女经常在妊娠晚期接受医疗服务，并且在妊娠晚期（≥ 28 周妊娠）新诊断出 HIV 并不少见。 MTCT 的风险很高，尤其是基于 NNRTI 的治疗需要 2 个月的中位数时间才能显着降低 HIV 病毒载量，因此在妊娠后期开始使用这些药物不太可能保护婴儿免受产时传播。

艾滋病毒的垂直传播仍然是发展中国家的一项重大挑战，针对 PMTCT 的抗逆转录病毒预防是消除儿科感染的重要工具。 2009 年至 2010 年间，用于预防母婴传播的抗逆转录病毒预防覆盖率为 42%，估计有 148 万名婴儿由感染艾滋病毒的妇女生育（WHO 2010）。 全球努力旨在通过简化抗逆转录病毒治疗方案来改善 PMTCT 抗逆转录病毒药物的可及性，同时确保感染 HIV 的妇女及其子女获得最佳结果（WHO 2010；WHO 2012）。

根据 WHO 于 2013 年发布的综合抗逆转录病毒指南，基于依非韦伦的 ART 现在被推荐为 HIV-1 感染患者的首选 NNRTI 选择，包括育龄妇女和孕妇（WHO 2013）。 2012 年，乌干达通过了预防艾滋病毒母婴传播的方案 B+ 战略。 在此策略下，无论 CD4 细胞计数如何，所有未接受过 ART 治疗的孕妇都可享受终生 ART 治疗，而以依非韦伦为基础的 ART 是首选治疗方案。 然而，如果大量女性过去可能接触过单剂量奈韦拉平，或者存在传播 NNRTI 耐药性的女性，则该方案的有效性可能会受到影响。

在怀孕期间研究 DTG 的理由包括：

1. 未来几年仿制 DTG 可能会广泛使用。 该制造商已表示愿意在低收入国家提供 DTG，目前正在与仿制药制造商合作。 克林顿基金会的估计表明，DTG 的仿制药制造将使这种药物成为可替代的一线药物或二线药物（Hill 2013）。 美国和欧洲的临床指南目前将 raltegravir 和 elvitegravir 等 INSTI 与 NNRTI 一起列为首选一线药物。 由于其良好的安全性和毒性特征、较低的药物相互作用倾向和优越的疗效，INSTIs 可能会在一线方案中取代 NNRTIs。 比较 raltegravir（Rockstroh，Dejesus 等人，2013 年）、elvitegravir（Sax，DeJesus 等人，2012 年）和多替拉韦（van Lunzen，Maggiolo 等人，2012 年）与依非韦伦疗法的大型 III 期随机对照试验显示，在 48周、更快达到检测不到病毒载量的时间、更低的不良事件发生率和更少的治疗中断，这些发现最近在一项荟萃分析中得到证实（Messiaen、Wensing 等人，2013 年）。
2. 严重药物相互作用的风险低。 与其他抗逆转录病毒药物相比，INSTI 药物相互作用的可能性显着降低（与拉替拉韦相比的相对风险：增强型蛋白酶抑制剂 [RR = 4.96]、非核苷类逆转录酶抑制剂 [RR = 2.48]（Patel、Abdelsayed 等人。 2011）。 这些对于低/中等收入国家环境尤其重要，在这些环境中，新诊断出感染 HIV 的成年人通常患有结核病，或者在妊娠后期进行产前筛查。 在这里，DTG 可能比 NNRTI 和其他 INSTI 具有显着优势。 在没有基于利福平的 TB 疗法的替代品的情况下，DTG 和拉替拉韦的暴露量仅适度减少（Dooley、Sayre 等人，2013 年），而增强型 PI、奈韦拉平和艾替拉韦的浓度降低幅度更大 (50-90%)。 Dolutegravir 通过葡萄糖醛酸化 (UGT1A1) 代谢，CYP3A 也有一些贡献。
3. 病毒载量快速下降可能有利于怀孕期间的晚期诊断。 在撒哈拉以南非洲，与欧洲相比，怀孕的母亲倾向于在怀孕后期接受卫生服务，并且在妊娠 ≥ 28 周时进行普遍检测导致新的 HIV 诊断很常见。 DTG 导致病毒载量非常迅速地减少； SINGLE 研究中检测不到病毒载量的中位时间为 28 天，而 Atripla 为 84 天（P<0.0001） （Walmsley、Antela 等人，2012 年）。 使用 DTG 可能会降低迟到者母婴传播 HIV 的风险。 尽管荟萃分析显示母体依非韦伦的出生缺陷没有增加（Ford，Mofenson 等人，2010 年），但最近有人怀疑法国的一个大型登记处存在神经毒性（Sibiude，Madelbrot 等人，2013 年）和神经发育迟缓南非队列（Westreich、Rubel 等人，2010 年）
4. 在对其他抗逆转录病毒药物产生耐药性的患者中证明有效。 在大多数资源匮乏的环境中，抗逆转录病毒疗法的选择有限（2011 年），而 HIV 耐药性的出现令人担忧（Hedt、Wadonda-Kabondo 等人 2008 年；WHO 2012 年）。 在五个非洲国家的 HIV-1 抗逆转录病毒初治患者中进行的一项横断面研究发现，乌干达坎帕拉的传播耐药性最高，为 12.3%（179 人中的 22 人；7.5-17.1） （Hamers、Wallis 等人，2011 年）。 在马拉维，新感染的原发性耐药率为 6.1%，与南非的 3%（Manasa、Katzenstein 等人，2012 年）和赞比亚的 5.7%（Hamers、Siwale 等人，2010 年）相当), 超过一半的突变赋予对非核苷逆转录酶 (NNRTI) 的抗性 (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012)。 非洲各地的研究表明，在怀孕期间接触奈韦拉平（特别是单剂量）的母亲和儿童对 NNRTIs 的治疗反应减弱（Musiime、Ssali 等人，2009 年）。 在这种情况下，迫切需要一种安全、负担得起和有效的新型抗逆转录病毒药物
5. 怀孕期间的安全概况。 DTG 被归类为 FDA 妊娠 B 类。没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。 由于动物生殖研究并不总能预测人类的反应，并且在动物研究中显示多替拉韦可穿过胎盘，因此制造商建议只有在明确需要时才应在怀孕期间使用该药物（ViiV 2013）。
6. 调查孕妇 DTG PK 的必要性。 除了为预防感染 NNRTI 耐药 HIV 的孕妇提供有效治疗以预防 HIV 传播的临床和人道主义必要性外，在 SSA 的孕妇及其母乳喂养的婴儿中建立 DTG 的安全性、有效性和药代动力学同样重要的伦理必要性，特别是考虑到 WHO 选项 B+ 的实施，以及在可预见的未来广泛使用 DTG 的潜力。 以往的经验表明，普遍情况是 SSA 的孕妇在任何适当评估之前接受新的抗逆转录病毒 (ARV) 治疗，而临床研究（如果进行的话）发生在许多母亲和婴儿接触病毒后的更晚阶段。
7. 在 SSA 学习的重要性。 如果在发达国家进行的任何关键研究对非洲环境的普遍性都将受到限制，因为 i) 抗逆转录病毒药物往往在新就诊的孕妇的妊娠后期开始，ii) SSA 的护理标准可能是依非韦伦或奈韦拉平-基于方案 iii) 在存在 ARVs 的情况下建议婴儿母乳喂养 ii) 宿主因素，如 BMI、种族等可能影响 ARVs 的药代动力学 (PK)。
8. 产后（同时母乳喂养）继续施用 DTG 2 周以表征非妊娠状态下的 PK。 在标准护理下，婴儿将接受 6 周的奈韦拉平糖浆，并将暴露于母亲在标准护理下接受的 NNRTI/NRTI/NRTI 组合。 在这项研究中，婴儿将在出生后 2 周内通过母乳接触 DTG。 考虑到潜在的好处，我们认为这种风险是可以接受的。 此外，该风险不太可能超过在子宫内接触 DTG 的任何潜在风险。 直接给药的 NVP 和通过母乳摄入的 DTG 之间的药物相互作用不太可能具有临床意义，尽管我们将对此进行研究。 在母亲产后继续接受 DTG 的两周期间，母乳喂养的潜在风险低于配方奶喂养的风险。 在产后的前两周用配方奶喂养代替母乳喂养是不道德的，因为初乳对新生儿的免疫益处丧失，在资源匮乏的环境中配方奶喂养存在固有风险，如果混合喂养会增加 HIV 传播的风险发生（Teasdale 等人，2011）如果 PMTCT 失败，低水平 ARV 导致婴儿产生耐药性的潜在风险存在于护理标准 NNRTIs 和 NRTIs 中；预计 DTG 不会带来更大的风险，但最好在没有监测的情况下广泛采用之前在临床试验环境中对其进行监测。

妊娠晚期 DTG 的研究设计开放标签随机试验。 HIV+ 孕妇（妊娠 ≥ 28 周时未接受治疗的患者将按照 1:1 的比例随机接受基于 DTG 的方案与标准护理（不含 INSTI 的方案）进行比较。