Sicherheit und Pharmakokinetik von Dolutegravir bei HIV-Schwangeren und ihren Neugeborenen: Eine Pilotstudie (DolPHIN1)

Eine antiretrovirale Therapie (ART) in der Schwangerschaft kann die Mutter-Kind-Übertragung (MTCT) von HIV wirksam reduzieren. Unbehandelt beträgt das Übertragungsrisiko etwa 25 % (größer bei hoher Viruslast), aber eine optimal während der Schwangerschaft verabreichte ART kann dieses Risiko auf 1-2 % reduzieren. Um eine Infektion erfolgreich zu verhindern, sollte die ART im ersten oder zweiten Trimester begonnen werden und die mütterliche Viruslast im Plasma auf ein nicht nachweisbares Niveau reduzieren. Leider sind die MTCT-Raten in allen Ländern mit niedrigem mittlerem Einkommen mit geschätzten 430.000 neugeborenen Kindern, die jährlich infiziert werden, unannehmbar hoch. Die Hauptursachen dafür sind nicht diagnostizierte oder spät diagnostizierte mütterliche Infektionen, suboptimale Therapietreue und Arzneimittelresistenz, insbesondere bei Müttern, die zuvor eine Einzeldosis Nevirapin erhalten haben.

In Subsahara-Afrika (SSA) wenden sich Frauen häufig spät in der Schwangerschaft an Gesundheitsdienste, und neue HIV-Diagnosen im dritten Trimester (≥ 28 Schwangerschaftswochen) sind keine Seltenheit. Das Risiko einer MTCT ist hoch, insbesondere da eine NNRTI-basierte Therapie im Median 2 Monate benötigt, um die HIV-Viruslast signifikant zu reduzieren, was es unwahrscheinlich macht, dass der Beginn dieser Medikamente in der späten Schwangerschaft das Kind vor einer intrapartalen Übertragung schützt.

Die vertikale Übertragung von HIV bleibt eine große Herausforderung in Entwicklungsländern, und die antiretrovirale Prophylaxe für PMTCT ist ein wichtiges Instrument zur Eliminierung pädiatrischer Infektionen. Zwischen 2009 und 2010 lag die Abdeckung der antiretroviralen Prophylaxe zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung bei 42 %, und schätzungsweise 1,48 Millionen Kinder wurden von Frauen geboren, die mit HIV leben (WHO 2010). Weltweite Bemühungen zielen darauf ab, den Zugang zu antiretroviralen Medikamenten für PMTCT zu verbessern, indem antiretrovirale Behandlungsprotokolle vereinfacht und gleichzeitig optimale Ergebnisse für HIV-infizierte Frauen und ihre Kinder sichergestellt werden (WHO 2010; WHO 2012).

Gemäß den von der WHO im Jahr 2013 herausgegebenen konsolidierten antiretroviralen Richtlinien wird Efavirenz-basierte ART nun als bevorzugte NNRTI-Option für HIV-1-infizierte Patienten empfohlen, einschließlich Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen (WHO 2013). Im Jahr 2012 verabschiedete Uganda die Strategie Option B+ für PMTCT von HIV. Im Rahmen dieser Strategie wird allen schwangeren ART-naiven Frauen eine lebenslange ART angeboten, unabhängig von der CD4-Zellzahl mit Efavirenz-basierter ART als bevorzugte Behandlungsoption. Die Wirksamkeit dieses Regimes könnte jedoch bei einer großen Population von Frauen, die in der Vergangenheit entweder einer Einzeldosis Nevirapin ausgesetzt waren, oder bei Frauen mit übertragener NNRTI-Resistenz beeinträchtigt werden.

Die Begründung für das Studium der DTG in der Schwangerschaft umfasst:

1. Wahrscheinlich weit verbreitete Verfügbarkeit von generischem DTG in den kommenden Jahren. Der Hersteller hat seine Bereitschaft bekundet, DTG in Ländern mit niedrigem Einkommen verfügbar zu machen, und arbeitet derzeit mit Generikaherstellern zusammen. Schätzungen der Clinton Foundation deuten darauf hin, dass die generische Herstellung von DTG dieses Medikament entweder als alternatives Mittel der ersten oder zweiten Linie erschwinglich machen wird (Hill 2013). Klinische Leitlinien aus den USA und Europa stufen derzeit INSTIs wie Raltegravir und Elvitegravir neben NNRTIs als bevorzugte Mittel der ersten Wahl ein. INSTIs können NNRTIs aufgrund ihres guten Sicherheits- und Toxizitätsprofils, ihrer geringeren Neigung zu Arzneimittelwechselwirkungen und ihrer überlegenen Wirksamkeit in Erstlinienbehandlungen ersetzen. Große Phase-III-RCTs zum Vergleich von Raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), Elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) und Dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) mit einer auf Efavirenz basierenden Therapie haben mit 48 ein überlegenes virologisches Ergebnis gezeigt Wochen, kürzere Zeit bis zur nicht nachweisbaren Viruslast, geringere Inzidenz unerwünschter Ereignisse und weniger Behandlungsabbrüche, und diese Ergebnisse wurden kürzlich in einer Metaanalyse bestätigt (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Geringes Risiko für schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkungen. Das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen ist bei INSTIs im Vergleich zu anderen antiretroviralen Arzneimitteln signifikant geringer (relatives Risiko im Vergleich zu Raltegravir: geboosterte Protease-Inhibitoren [RR = 4,96], nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Dies sind besonders wichtige Erwägungen für Länder mit niedrigem/mittlerem Einkommen, in denen Erwachsene mit neu diagnostizierter HIV-Infektion häufig an Tuberkulose erkrankt sind, oder während eines vorgeburtlichen Screenings in der späten Schwangerschaft. Hier kann DTG gegenüber NNRTIs und anderen INSTIs erhebliche Vorteile haben. In Ermangelung von Alternativen zur Rifampicin-basierten TB-Therapie werden die DTG- und Raltegravir-Expositionen nur mäßig reduziert (Dooley, Sayre et al. 2013), im Vergleich zu größeren (50-90 %) Reduzierungen der Konzentrationen von geboosterten PIs, Nevirapin und Elvitegravir. Dolutegravir wird durch Glucuronidierung (UGT1A1) mit einem gewissen Beitrag von CYP3A metabolisiert.
3. Schneller Abfall der Viruslast, möglicherweise vorteilhaft bei später Diagnose während der Schwangerschaft. In Subsahara-Afrika wenden sich schwangere Mütter im Vergleich zu Europa tendenziell später in der Schwangerschaft an Gesundheitsdienste, und neue HIV-Diagnosen, die sich aus universellen Tests in der 28. Schwangerschaftswoche ergeben, sind häufig. DTG führt zu einer sehr schnellen Verringerung der Viruslast; die mediane Zeit bis zur nicht nachweisbaren Viruslast betrug in der SINGLE-Studie 28 Tage vs. 84 Tage mit Atripla (P < 0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). Die Anwendung von DTG kann das Risiko einer Mutter-Kind-Übertragung von HIV bei späten Präsentatoren verringern. Obwohl die Metaanalyse keine Zunahme von Geburtsfehlern mit mütterlichem Efavirenz zeigt (Ford, Mofenson et al. 2010), gab es kürzlich in einem großen französischen Register (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) den Verdacht auf neurologische Toxizität und neurologische Entwicklungsverzögerung bei a Südafrikanische Kohorte (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Nachgewiesene Wirksamkeit bei Patienten mit nachgewiesener Arzneimittelresistenz gegenüber anderen antiretroviralen Arzneimitteln. In den meisten ressourcenarmen Umgebungen sind die Optionen für eine antiretrovirale Therapie begrenzt (2011), und das Auftreten von HIV-Medikamentenresistenzen gibt Anlass zur Sorge (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012). In einer Querschnittsstudie, die bei HIV-1-Patienten ohne antiretrovirale Behandlung in fünf afrikanischen Ländern durchgeführt wurde, wurde die höchste Prävalenz der übertragenen Resistenz in Kampala, Uganda, beobachtet: 12,3 % (22 von 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). In Malawi lag die Prävalenz der primären Arzneimittelresistenz bei Neuinfektionen bei 6,1 %, was vergleichbar ist mit Zahlen von ~3 % für Südafrika (Manasa, Katzenstein et al. 2012) und 5,7 % für Sambia (Hamers, Siwale et al. 2010). ), wobei über die Hälfte aller Mutationen eine Resistenz gegen nicht-nukleosidische reverse Transkriptasen (NNRTI) verleihen (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Studien in ganz Afrika haben gezeigt, dass das Ansprechen auf die Behandlung mit NNRTIs bei Müttern und Kindern, die Nevirapin (insbesondere Einzeldosis) während der Schwangerschaft ausgesetzt waren, abgeschwächt ist (Musiime, Ssali et al. 2009). In diesem Zusammenhang besteht ein dringender Bedarf an einer neuen ARV-Klasse, die sicher, erschwinglich und wirksam ist
5. Sicherheitsprofil in der Schwangerschaft. DTG wird von der FDA als Schwangerschaftskategorie B eingestuft. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer Vorhersagen über die Reaktion des Menschen treffen und Dolutegravir in Tierstudien gezeigt wurde, dass es die Plazenta passiert, empfiehlt der Hersteller, dass dieses Medikament während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden sollte, wenn dies eindeutig erforderlich ist (ViiV 2013).
6. Notwendigkeit der Untersuchung der DTG PK bei Schwangeren. Neben dem klinischen und humanitären Gebot, eine wirksame Behandlung zur Verhinderung der HIV-Übertragung bei schwangeren Müttern mit NNRTI-resistentem HIV bereitzustellen, gibt es ein ebenso wichtiges ethisches Gebot, die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von DTG bei schwangeren Müttern und ihren gestillten Säuglingen in SSA, insbesondere angesichts der Umsetzung der WHO-Option B+ und des Potenzials für eine weit verbreitete Verwendung von DTG in absehbarer Zukunft. Frühere Erfahrungen legen nahe, dass schwangere Frauen in SSA allgemein neue antiretrovirale Medikamente (ARV) vor einer angemessenen Bewertung erhalten, und klinische Studien (falls überhaupt durchgeführt) zu einem viel späteren Zeitpunkt stattfinden, nachdem viele Mütter und Säuglinge exponiert wurden.
7. Bedeutung der Durchführung der Studie in SSA. Jede zulassungsrelevante Studie, die in entwickelten Ländern durchgeführt wird, wäre nur begrenzt auf ein afrikanisches Umfeld verallgemeinerbar, da i) ARVs bei neu vorgestellten schwangeren Frauen in der Regel später in der Schwangerschaft eingeleitet werden, ii) der Behandlungsstandard in allen SSA wahrscheinlich eine Efavirenz- oder Nevirapin-Behandlung ist. basierendes Regime iii) das Stillen von Säuglingen wird in Gegenwart von ARVs empfohlen ii) Wirtsfaktoren wie BMI, ethnische Zugehörigkeit usw. können sich auf die Pharmakokinetik (PK) von ARVs auswirken.
8. Fortgesetzte Verabreichung von DTG für 2 Wochen nach der Geburt (während des Stillens), um die PK im nicht schwangeren Zustand zu charakterisieren. Unter Standardbehandlung erhält der Säugling 6 Wochen lang Nevirapin-Sirup und wird der NNRTI/NRTI/NRTI-Kombination ausgesetzt, die die Mutter unter Standardbehandlung erhält. In dieser Studie werden Säuglinge DTG über die Muttermilch für einen Zeitraum von 2 Wochen nach der Geburt ausgesetzt. Angesichts der potenziellen Vorteile halten wir dieses Risiko für vertretbar. Darüber hinaus ist es unwahrscheinlich, dass das Risiko das potenzielle Risiko einer In-utero-Exposition gegenüber DTG übersteigt. Arzneimittelwechselwirkungen zwischen direkt verabreichtem NVP und über die Muttermilch aufgenommenem DTG haben wahrscheinlich keine klinische Bedeutung, obwohl wir dies untersuchen werden. Die potenziellen Risiken des Stillens sind geringer als die der künstlichen Säuglingsnahrung während der zweiwöchigen Periode, in der die Mütter DTG nach der Geburt erhalten. Der Ersatz des Stillens durch Säuglingsnahrung während der ersten zwei Wochen nach der Geburt wäre unethisch, da die immunologischen Vorteile von Kolostrum für das Neugeborene verloren gehen, die Risiken der Säuglingsnahrung in Umgebungen mit geringen Ressourcen und das erhöhte Risiko einer HIV-Übertragung bei Mischernährung auftritt (Teasdale et al, 2011) Die potenziellen Risiken, dass niedrige ARV-Konzentrationen beim Säugling eine Arzneimittelresistenz verursachen, falls die PMTCT fehlschlägt, bestehen für NNRTIs und NRTIs der Standardbehandlung; Es wird nicht erwartet, dass DTG ein größeres Risiko birgt, aber dennoch wird dies am besten im Rahmen einer klinischen Studie überwacht, bevor eine breite Aufnahme ohne Überwachung erfolgt.

Studiendesign Randomisierte Open-Label-Studie mit DTG in der späten Schwangerschaft. HIV+ schwangere Frauen (unbehandelt in der 28. Schwangerschaftswoche) werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um ein DTG-basiertes Regime im Vergleich zur Standardbehandlung zu erhalten (Regime, das INSTI nicht enthält).