Veiligheid en farmacokinetiek van dolutegravir bij zwangere hiv-moeders en hun neonaten: een pilotstudie (DolPHIN1)

Antiretrovirale therapie (ART) tijdens de zwangerschap kan de overdracht van hiv van moeder op kind (MTCT) effectief verminderen. Indien onbehandeld, is het risico op overdracht ongeveer 25% (groter bij hoge virale lasten), maar ART, optimaal toegediend tijdens de zwangerschap, kan dit risico verminderen tot 1-2%. Om infectie met succes te voorkomen, moet ART worden gestart in het eerste of tweede trimester en moet de virale belasting in het plasma van de moeder worden teruggebracht tot niet-detecteerbare niveaus. Helaas zijn de MTCT-percentages in landen met een laag middeninkomen onaanvaardbaar hoog, met naar schatting 430.000 pasgeboren kinderen die jaarlijks worden geïnfecteerd. De belangrijkste oorzaken hiervan zijn niet-gediagnosticeerde of late diagnose van maternale infectie, suboptimale therapietrouw en geneesmiddelresistentie, vooral bij moeders die eerder een enkelvoudige dosis nevirapine hebben gekregen.

In Sub-Sahara Afrika (SSA) gaan vrouwen laat in de zwangerschap vaak naar de gezondheidszorg, en nieuwe hiv-diagnoses in het derde trimester (≥28 weken zwangerschap) zijn niet ongewoon. Het risico op MTCT is hoog, vooral omdat therapie op basis van NNRTI gemiddeld 2 maanden nodig heeft om de hiv-virale belasting significant te verminderen, waardoor het onwaarschijnlijk is dat het starten van deze geneesmiddelen in de late zwangerschap de baby zal beschermen tegen intrapartumoverdracht.

Verticale overdracht van HIV blijft een grote uitdaging in ontwikkelingslanden en antiretrovirale profylaxe voor PMTCT is een belangrijk instrument om infecties bij kinderen te elimineren. Tussen 2009 en 2010 bedroeg de dekking van antiretrovirale profylaxe ter voorkoming van overdracht van moeder op kind 42% en werden naar schatting 1,48 miljoen baby's geboren uit vrouwen met hiv (WHO 2010). Wereldwijde inspanningen zijn gericht op het verbeteren van de toegang tot antiretrovirale middelen voor PMTCT door antiretrovirale behandelingsprotocollen te vereenvoudigen en tegelijkertijd te zorgen voor optimale resultaten voor hiv-geïnfecteerde vrouwen en hun kinderen (WHO 2010; WHO 2012).

Volgens geconsolideerde antiretrovirale richtlijnen uitgegeven door de WHO in 2013, wordt op efavirenz gebaseerde ART nu aanbevolen als de NNRTI-optie die de voorkeur heeft voor hiv-1-geïnfecteerde patiënten, ook bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en zwangere vrouwen (WHO 2013). In 2012 heeft Oeganda de Optie B+-strategie voor PMTCT van hiv aangenomen. Volgens deze strategie wordt levenslange ART aangeboden aan alle zwangere ART-naïeve vrouwen, ongeacht CD4-telling, met op efavirenz gebaseerde ART als behandelingsoptie van voorkeur. De effectiviteit van dit regime kan echter in het gedrang komen in het geval van grote groepen vrouwen die in het verleden mogelijk zijn blootgesteld aan een enkelvoudige dosis nevirapine of onder vrouwen met overgedragen NNRTI-resistentie.

De rechtvaardiging voor het bestuderen van DTG tijdens de zwangerschap omvat:

1. Waarschijnlijk wijdverspreide beschikbaarheid van generieke DTG in de komende jaren. De fabrikant heeft aangegeven bereid te zijn om DTG beschikbaar te maken in landen met lage inkomens en is momenteel in gesprek met fabrikanten van generieke geneesmiddelen. Schattingen van de Clinton Foundation suggereren dat generieke productie van DTG dit medicijn betaalbaar zal maken, hetzij als alternatief eerstelijnsmiddel, hetzij als tweedelijnsmiddel (Hill 2013). Klinische richtlijnen uit de VS en Europa rangschikken momenteel INSTI's zoals raltegravir en elvitegravir naast NNRTI's als voorkeurseerstelijnsmiddelen. INSTI's kunnen NNRTI's in eerstelijnsregimes vervangen vanwege hun goede veiligheids- en toxiciteitsprofiel, lagere neiging tot geneesmiddelinteracties en superieure werkzaamheid. Grote fase III RCT's waarin raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) en dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) werden vergeleken met op efavirenz gebaseerde therapie, toonden een superieur virologisch resultaat bij 48 weken, snellere tijd tot niet-detecteerbare virale belasting, lagere incidentie van bijwerkingen en minder stopzettingen van de behandeling, en deze bevindingen zijn onlangs bevestigd in een meta-analyse (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Laag risico op ernstige interacties tussen geneesmiddelen. Het potentieel voor geneesmiddelinteracties is significant kleiner voor INSTI's in vergelijking met andere antiretrovirale middelen (relatief risico vergeleken met raltegravir: gebooste proteaseremmers [RR = 4,96], non-nucleoside reverse transcriptaseremmers [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Dit zijn met name belangrijke overwegingen in landen met een laag/middeninkomen waar volwassenen met een nieuw gediagnosticeerde hiv-infectie zich vaak presenteren met tuberculose, of tijdens prenatale screening in de late zwangerschap. Hier kan DTG aanzienlijke voordelen hebben ten opzichte van NNRTI's en andere INSTI's. Bij gebrek aan alternatieven voor tbc-therapie op basis van rifampicine, zijn de blootstellingen aan DTG en raltegravir slechts matig verminderd (Dooley, Sayre et al. 2013), vergeleken met grotere (50-90%) verlagingen van de concentraties van gebooste PI's, nevirapine en elvitegravir. Dolutegravir wordt gemetaboliseerd door glucuronidering (UGT1A1) met enige bijdrage van CYP3A.
3. Snelle daling van de virale belasting mogelijk gunstig bij late diagnose tijdens de zwangerschap. In Afrika bezuiden de Sahara hebben zwangere moeders de neiging om later in de zwangerschap contact op te nemen met gezondheidsdiensten in vergelijking met Europa, en nieuwe hiv-diagnoses als gevolg van universele tests bij een zwangerschapsduur van ≥ 28 w komen vaak voor. DTG resulteert in een zeer snelle vermindering van de viral load; mediane tijd tot niet-detecteerbare virale belasting in de SINGLE-studie was 28 dagen vs. 84 dagen met Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). Het gebruik van DTG kan het risico op overdracht van hiv van moeder op kind bij late presentatoren verlagen. Hoewel meta-analyse geen toename laat zien van aangeboren afwijkingen bij maternale efavirenz (Ford, Mofenson et al. 2010), is er recentelijk een vermoeden geweest van neurologische toxiciteit in een groot Frans register (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) en neurologische ontwikkelingsachterstand bij een Zuid-Afrikaans cohort (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Bewezen werkzaamheid bij patiënten met bewezen resistentie tegen andere antiretrovirale middelen. In de meeste arme omgevingen zijn de opties voor antiretrovirale therapie beperkt (2011) en de opkomst van resistentie tegen hiv-geneesmiddelen geeft reden tot bezorgdheid (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012). In een cross-sectionele studie uitgevoerd onder HIV-1 antiretrovirale naïeve patiënten in vijf Afrikaanse landen, werd de hoogste prevalentie van overgedragen resistentie waargenomen in Kampala, Oeganda 12,3% (22 van 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). In Malawi was de prevalentie van primaire geneesmiddelresistentie bij nieuwe infecties 6,1%, wat vergelijkbaar is met cijfers van ~3% voor Zuid-Afrika (Manasa, Katzenstein et al. 2012) en 5,7% voor Zambia (Hamers, Siwale et al. 2010 ), waarbij meer dan de helft van alle mutaties resistentie verlenen tegen non-nucleoside reverse transcriptases (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Studies in heel Afrika hebben aangetoond dat de respons op de behandeling van NNRTI's bij moeders en kinderen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan nevirapine (met name een enkele dosis) afgestompt is (Musiime, Ssali et al. 2009). In deze context is er dringend behoefte aan een nieuwe klasse ARV die veilig, betaalbaar en effectief is
5. Veiligheidsprofiel tijdens de zwangerschap. DTG is geclassificeerd als FDA-zwangerschapscategorie B. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de respons van de mens en dolutegravir in dierstudies de placenta passeerde, raadt de fabrikant aan om dit medicijn alleen tijdens de zwangerschap te gebruiken als dit duidelijk nodig is (ViiV 2013).
6. Noodzaak om DTG PK bij zwangere vrouwen te onderzoeken. Naast de klinische en humanitaire noodzaak om effectieve behandeling te bieden voor het voorkomen van HIV-overdracht bij zwangere moeders met NNRTI-resistente HIV, is er een even belangrijke ethische noodzaak om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van DTG vast te stellen bij zwangere moeders en hun baby's die borstvoeding krijgen in SSA, vooral gezien de implementatie van WHO-optie B+ en het potentieel voor wijdverbreid gebruik van DTG in de nabije toekomst. Eerdere ervaring suggereert dat het universeel zo is dat zwangere vrouwen met SSA nieuwe antiretrovirale middelen (ARV) krijgen voordat er een behoorlijke evaluatie plaatsvindt, en klinische onderzoeken (als ze al worden uitgevoerd) vinden plaats in een veel later stadium nadat veel moeders en baby's zijn blootgesteld.
7. Belang van het uitvoeren van de studie in SSA. Elke hoofdstudie, indien uitgevoerd in ontwikkelde landen, zou beperkt generaliseerbaar zijn naar een Afrikaanse setting, omdat i) ARV's vaak later in de zwangerschap worden geïnitieerd bij pas gepresenteerde zwangere vrouwen, ii) de zorgstandaard in SSA waarschijnlijk een efavirenz of nevirapine is. gebaseerd regime iii) zuigelingenvoeding wordt aanbevolen in de aanwezigheid van ARV's ii) gastheerfactoren zoals BMI, etniciteit enz. kunnen van invloed zijn op de farmacokinetiek (PK) van ARV's.
8. Voortgezette toediening van DTG gedurende 2 weken na de bevalling (tijdens borstvoeding) om PK in niet-zwangere toestand te karakteriseren. Bij standaardzorg krijgt het kind 6 weken nevirapinesiroop en wordt het blootgesteld aan de NNRTI/NRTI/NRTI-combinatie die de moeder volgens standaardzorg krijgt. In deze studie zullen baby's gedurende 2 weken na de geboorte via de moedermelk worden blootgesteld aan DTG. Wij zijn van mening dat dit risico acceptabel is gezien de potentiële voordelen. Bovendien is het onwaarschijnlijk dat het risico groter is dan het potentiële risico van blootstelling in de baarmoeder aan DTG. Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen direct toegediend NVP en DTG via de moedermelk hebben waarschijnlijk geen klinische betekenis, hoewel we dit zullen bestuderen. De potentiële risico's van borstvoeding zijn kleiner dan die van het geven van flesvoeding gedurende de periode van twee weken dat moeders postpartum DTG blijven krijgen. Vervanging van borstvoeding door flesvoeding gedurende de eerste twee weken na de bevalling zou onethisch zijn vanwege het verlies van de immuunvoordelen van colostrum voor de pasgeborene, de risico's die inherent zijn aan flesvoeding in een omgeving met weinig middelen en een verhoogd risico op HIV-overdracht bij gemengde voeding optreedt (Teasdale et al, 2011) De potentiële risico's van ARV op een laag niveau die resistentie tegen geneesmiddelen veroorzaken bij het kind als de PMTCT faalt, bestaan ​​voor de zorgstandaard NNRTI's en NRTI's; er wordt niet verwacht dat DTG een groter risico met zich meebrengt, maar desalniettemin kan dit het beste worden gecontroleerd binnen een klinische proefomgeving voordat het op grote schaal zonder monitoring wordt toegepast.

Onderzoeksopzet Open-label gerandomiseerde studie van DTG tijdens de late zwangerschap. Hiv+ zwangere vrouwen (onbehandeld bij ≥28w zwangerschap zullen 1:1 gerandomiseerd worden om een ​​DTG-gebaseerd regime te krijgen in vergelijking met de standaardbehandeling (regime zonder INSTI).