Innocuité et pharmacocinétique du dolutégravir chez les femmes enceintes séropositives et leurs nouveau-nés : une étude pilote (DolPHIN1)

La thérapie antirétrovirale (ART) pendant la grossesse est capable de réduire efficacement la transmission mère-enfant (TME) du VIH. En l'absence de traitement, le risque de transmission est d'environ 25 % (plus élevé avec des charges virales élevées), mais le TAR administré de manière optimale pendant la grossesse peut réduire ce risque à 1-2 %. Afin de prévenir avec succès l'infection, le TAR doit être commencé au cours du premier ou du deuxième trimestre et doit réduire la charge virale plasmatique maternelle à des niveaux indétectables. Malheureusement, dans tous les pays à revenu faible ou intermédiaire, les taux de transmission mère-enfant sont inacceptablement élevés, avec environ 430 000 nouveau-nés infectés chaque année. Les principales causes en sont une infection maternelle non diagnostiquée ou tardive, une observance sous-optimale du traitement et une résistance aux médicaments, en particulier chez les mères qui ont déjà reçu une dose unique de névirapine.

En Afrique subsaharienne (ASS), les femmes consultent fréquemment les services de santé en fin de grossesse et les nouveaux diagnostics de VIH au troisième trimestre (≥ 28 semaines de grossesse) ne sont pas rares. Le risque de TME est élevé, d'autant plus que le traitement à base d'INNTI prend en moyenne 2 mois pour réduire de manière significative la charge virale du VIH, ce qui rend peu probable que le début de ces médicaments en fin de grossesse offre une protection du nourrisson contre la transmission intrapartum.

La transmission verticale du VIH reste un défi important dans les pays en développement et la prophylaxie antirétrovirale pour la PTME est un outil important vers l'élimination des infections pédiatriques. Entre 2009 et 2010, la couverture de la prophylaxie antirétrovirale pour la prévention de la transmission mère-enfant était de 42 % et environ 1,48 million de nourrissons sont nés de femmes vivant avec le VIH (OMS 2010). Les efforts mondiaux visent à améliorer l'accès aux antirétroviraux pour la PTME en simplifiant les protocoles de traitement antirétroviral tout en garantissant des résultats optimaux pour les femmes infectées par le VIH et leurs enfants (OMS 2010 ; OMS 2012).

Selon les lignes directrices consolidées sur les antirétroviraux publiées par l'OMS en 2013, le TAR à base d'éfavirenz est désormais recommandé comme option privilégiée d'INNTI pour les patients infectés par le VIH-1, y compris chez les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes (OMS 2013). En 2012, l'Ouganda a adopté la stratégie Option B+ pour la PTME du VIH. Dans le cadre de cette stratégie, un TAR à vie est proposé à toutes les femmes enceintes n'ayant jamais reçu de TAR, quel que soit leur nombre de CD4, le TAR à base d'éfavirenz étant l'option de traitement préférée. Cependant, l'efficacité de ce régime pourrait être compromise en cas de populations importantes de femmes ayant été exposées à une dose unique de névirapine dans le passé ou parmi les femmes présentant une résistance transmise aux INNTI.

La justification de l'étude du DTG pendant la grossesse comprend :

1. Disponibilité généralisée probable du DTG générique dans les années à venir. Le fabricant a indiqué sa volonté de rendre le DTG disponible dans les pays à faible revenu et s'engage actuellement avec des fabricants de génériques. Les estimations de la Fondation Clinton suggèrent que la fabrication générique de DTG rendra ce médicament abordable soit comme agent alternatif de première intention, soit comme agent de deuxième intention (Hill 2013). Les directives cliniques des États-Unis et d'Europe classent actuellement les INSTI tels que le raltégravir et l'elvitégravir aux côtés des INNTI comme agents de première intention préférés. Les INSTI peuvent remplacer les INNTI dans les schémas thérapeutiques de première intention en raison de leur bon profil d'innocuité et de toxicité, de leur faible propension aux interactions médicamenteuses et de leur efficacité supérieure. De vastes ECR de phase III comparant le raltégravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), l'elvitégravir (Sax, DeJesus et al. 2012) et le dolutégravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) à un traitement à base d'éfavirenz ont montré des résultats virologiques supérieurs à 48 ans. semaines, un temps plus court jusqu'à une charge virale indétectable, une incidence plus faible d'événements indésirables et moins d'arrêts de traitement, et ces résultats ont récemment été confirmés dans une méta-analyse (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Faible risque d'interactions médicamenteuses graves. Le potentiel d'interactions médicamenteuses est significativement moindre pour les INSTI par rapport aux autres antirétroviraux (risque relatif par rapport au raltégravir : inhibiteurs de protéase boostés [RR = 4,96], inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Ces considérations sont particulièrement importantes pour les pays à revenu faible/intermédiaire où les adultes nouvellement diagnostiqués infectés par le VIH présentent souvent une tuberculose, ou pendant le dépistage prénatal en fin de grossesse. Ici, le DTG peut présenter des avantages significatifs par rapport aux NNRTI et aux autres INSTI. En l'absence d'alternatives au traitement antituberculeux à base de rifampicine, les expositions au DTG et au raltégravir ne sont que modérément réduites (Dooley, Sayre et al. 2013), par rapport à des réductions plus importantes (50 à 90 %) des concentrations d'IP boostés, de névirapine et d'elvitégravir. Le dolutégravir est métabolisé par glucuronidation (UGT1A1) avec une certaine contribution du CYP3A.
3. Chute rapide de la charge virale potentiellement bénéfique en cas de diagnostic tardif pendant la grossesse. En Afrique subsaharienne, les femmes enceintes ont tendance à s'adresser aux services de santé plus tard dans la grossesse par rapport à l'Europe, et les nouveaux diagnostics de VIH résultant du dépistage universel à ≥ 28 semaines de gestation sont fréquents. Le DTG entraîne une réduction très rapide de la charge virale ; le temps médian jusqu'à une charge virale indétectable dans l'étude SINGLE était de 28 jours contre 84 jours avec Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). L'utilisation de DTG peut réduire le risque de transmission du VIH de la mère à l'enfant chez les patients qui se présentent tardivement. Bien que la méta-analyse ne montre aucune augmentation des malformations congénitales avec l'éfavirenz maternel (Ford, Mofenson et al. 2010), il y a eu une suspicion récente de toxicité neurologique dans un grand registre français (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) et un retard de développement neurologique dans un Cohorte sud-africaine (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Efficacité prouvée chez les patients présentant une pharmacorésistance établie à d'autres antirétroviraux. Dans la plupart des milieux pauvres en ressources, les options de traitement antirétroviral sont limitées (2011) et l'émergence de la résistance aux médicaments contre le VIH est préoccupante (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008 ; OMS 2012). Dans une étude transversale menée auprès de patients naïfs d'antirétroviraux pour le VIH-1 dans cinq pays africains, la prévalence la plus élevée de résistance transmise a été observée à Kampala, en Ouganda 12,3 % (22 sur 179 ; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). Au Malawi, la prévalence de la résistance primaire aux médicaments dans les nouvelles infections était de 6,1 %, ce qui est comparable aux chiffres d'environ 3 % pour l'Afrique du Sud (Manasa, Katzenstein et al. 2012) et de 5,7 % pour la Zambie (Hamers, Siwale et al. 2010 ), avec plus de la moitié de toutes les mutations conférant une résistance aux transcriptases inverses non nucléosidiques (INNTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Des études à travers l'Afrique ont montré que la réponse au traitement aux INNTI chez les mères et les enfants exposés à la névirapine (en particulier à dose unique) pendant la grossesse est atténuée (Musiime, Ssali et al. 2009). Dans ce contexte, une nouvelle classe d'ARV sûre, abordable et efficace est un besoin urgent
5. Profil de sécurité pendant la grossesse. Le DTG est classé dans la catégorie de grossesse B de la FDA. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Étant donné que les études sur la reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine et qu'il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta dans les études sur l'animal, le fabricant recommande que ce médicament ne soit utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue (ViiV 2013).
6. Nécessité d'investiguer le DTG PK chez la femme enceinte. Parallèlement à l'impératif clinique et humanitaire de fournir un traitement efficace pour prévenir la transmission du VIH chez les femmes enceintes atteintes d'un VIH résistant aux INNTI, il existe un impératif éthique tout aussi important d'établir l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique du DTG chez les femmes enceintes et leurs nourrissons allaités en ASS, en particulier compte tenu de la mise en œuvre de l'option B+ de l'OMS et du potentiel d'utilisation généralisée du DTG dans un avenir prévisible. L'expérience antérieure suggère qu'il est universellement vrai que les femmes enceintes en ASS reçoivent de nouveaux antirétroviraux (ARV) avant toute évaluation appropriée, et les études cliniques (si elles sont entreprises) ont lieu à un stade beaucoup plus tardif après que de nombreuses mères et nourrissons ont été exposés.
7. Importance d'entreprendre l'étude en ASS. Toute étude pivot, si elle était entreprise dans des pays développés, aurait une généralisabilité limitée à un contexte africain parce que i) les ARV ont tendance à être initiés plus tard dans la gestation chez les femmes enceintes qui viennent de se présenter, ii) la norme de soins en ASS est susceptible d'être un éfavirenz ou une névirapine- iii) l'allaitement du nourrisson est recommandé en présence d'ARV ii) des facteurs liés à l'hôte tels que l'IMC, l'origine ethnique, etc. peuvent avoir un impact sur la pharmacocinétique (PK) des ARV.
8. Administration continue de DTG pendant 2 semaines après l'accouchement (pendant l'allaitement) pour caractériser la pharmacocinétique en dehors de la grossesse. Selon la norme de soins, le nourrisson recevra 6 semaines de sirop de névirapine et sera exposé à la combinaison INNTI/INTI/INTI reçue par la mère selon la norme de soins. Dans cette étude, les nourrissons seront exposés au DTG via le lait maternel pendant une période de 2 semaines après la naissance. Nous pensons que ce risque est acceptable compte tenu des bénéfices potentiels. En outre, il est peu probable que le risque dépasse tout risque potentiel d'exposition in utero au DTG. Il est peu probable que les interactions médicamenteuses entre la NVP administrée directement et le DTG ingéré via le lait maternel aient une signification clinique, bien que nous étudierons cela. Les risques potentiels de l'allaitement sont inférieurs à ceux de l'alimentation au lait maternisé pendant la période de deux semaines pendant laquelle les mères continuent de recevoir du DTG après l'accouchement. Le remplacement de l'allaitement maternel par du lait maternisé pendant les deux premières semaines post-partum serait contraire à l'éthique en raison de la perte des avantages immunitaires du colostrum pour le nouveau-né, des risques intrinsèques au lait maternisé dans les milieux à faibles ressources et du risque accru de transmission du VIH en cas d'alimentation mixte se produit (Teasdale et al, 2011) Les risques potentiels d'ARV de faible niveau provoquant une pharmacorésistance chez le nourrisson en cas d'échec de la PTME existent pour les INNTI et les INTI standard ; il n'est pas prévu que le DTG comporte un risque plus élevé, mais il est néanmoins préférable de le surveiller dans le cadre d'un essai clinique avant une adoption généralisée sans surveillance.

Conception de l'étude Essai randomisé ouvert de DTG en fin de grossesse. Les femmes enceintes séropositives (non traitées à ≥ 28 semaines de gestation seront randomisées 1: 1 pour recevoir un régime à base de DTG par rapport aux soins standard (régime ne contenant pas d'INSTI).