Bezpečnost a farmakokinetika dolutegraviru u těhotných HIV matek a jejich novorozenců: Pilotní studie (DolPHIN1)

Antiretrovirová terapie (ART) v těhotenství je schopna účinně snížit přenos HIV z matky na dítě (MTCT). Pokud se neléčí, riziko přenosu je kolem 25 % (vyšší při vysoké virové zátěži), ale ART podávaná optimálně během těhotenství může toto riziko snížit na 1–2 %. Aby se zabránilo infekci, měla by být ART zahájena v prvním nebo druhém trimestru a měla by snížit virovou nálož v plazmě matky na nedetekovatelné úrovně. Bohužel v zemích s nízkými středními příjmy je míra MTCT nepřijatelně vysoká a odhaduje se, že ročně se nakazí 430 000 novorozenců. Hlavními příčinami jsou nediagnostikovaná nebo pozdní diagnóza mateřské infekce, suboptimální adherence k léčbě a léková rezistence, zejména u matek, které dříve dostávaly jednorázovou dávku nevirapinu.

V subsaharské Africe (SSA) ženy často využívají zdravotnické služby v pozdním těhotenství a nové diagnózy HIV ve třetím trimestru (≥28 týdnů těhotenství) nejsou neobvyklé. Riziko MTCT je vysoké, zejména proto, že léčba založená na NNRTI trvá v průměru 2 měsíce, než se významně sníží virová nálož HIV, takže je nepravděpodobné, že by zahájení léčby těmito léky v pozdním těhotenství poskytlo ochranu kojence před intrapartálním přenosem.

Vertikální přenos HIV zůstává v rozvojových zemích významnou výzvou a antiretrovirová profylaxe PMTCT je důležitým nástrojem k eliminaci dětských infekcí. Mezi lety 2009 a 2010 bylo pokrytí antiretrovirovou profylaxií pro prevenci přenosu z matky na dítě 42 % a odhaduje se, že 1,48 milionu kojenců se narodilo ženám žijícím s HIV (WHO 2010). Globální úsilí je zaměřeno na zlepšení přístupu k antiretrovirálním lékům pro PMTCT zjednodušením protokolů antiretrovirové léčby a zároveň zajištěním optimálních výsledků pro ženy infikované HIV a jejich děti (WHO 2010; WHO 2012).

Podle konsolidovaných antiretrovirových pokynů vydaných WHO v roce 2013 je nyní ART na bázi efavirenzu doporučována jako preferovaná možnost NNRTI pro pacienty infikované HIV-1, včetně žen v plodném věku a těhotných žen (WHO 2013). V roce 2012 Uganda přijala strategii varianty B+ pro PMTCT HIV. V rámci této strategie je celoživotní ART nabízena všem těhotným dosud neléčeným ART bez ohledu na počet CD4 s ART na bázi efavirenzu jako preferovanou možností léčby. Účinnost tohoto režimu by však mohla být ohrožena v případě velké populace žen, které mohly být v minulosti vystaveny jednorázové dávce nevirapinu, nebo mezi ženami s přenesenou rezistencí na NNRTI.

Zdůvodnění pro studium DTG v těhotenství zahrnuje:

1. Pravděpodobná široká dostupnost generického DTG v nadcházejících letech. Výrobce naznačil svou ochotu zpřístupnit DTG v zemích s nízkými příjmy a v současné době spolupracuje s výrobci generických produktů. Odhady Clintonovy nadace naznačují, že generická výroba DTG učiní tento lék dostupným buď jako alternativní prostředek první linie, nebo jako prostředek druhé linie (Hill 2013). Klinické pokyny z USA a Evropy v současné době řadí INSTI, jako je raltegravir a elvitegravir, vedle NNRTI za preferované látky první volby. INSTI mohou nahradit NNRTI v režimech první linie díky jejich dobrému profilu bezpečnosti a toxicity, nižšímu sklonu k lékovým interakcím a vynikající účinnosti. Velké RCT fáze III srovnávající raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) a dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) proti terapii založené na efavirenzu prokázaly lepší výsledek virologické terapie 48 týdne, rychlejší čas do nedetekovatelné virové nálože, nižší výskyt nežádoucích účinků a méně přerušení léčby, a tato zjištění byla nedávno potvrzena v metaanalýze (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Nízké riziko závažných lékových interakcí. Potenciál lékových interakcí je významně menší u INSTI ve srovnání s jinými antiretrovirovými léky (relativní riziko ve srovnání s raltegravirem: zesílené inhibitory proteázy [RR = 4,96], nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). To jsou zvláště důležité úvahy pro země s nízkým/středním příjmem, kde se u dospělých s nově diagnostikovanou infekcí HIV často vyskytuje tuberkulóza nebo během prenatálního screeningu v pozdním těhotenství. Zde může mít DTG významné výhody oproti NNRTI a jiným INSTI. Při absenci alternativ k léčbě TBC na bázi rifampicinu jsou expozice DTG a raltegraviru pouze mírně snížené (Dooley, Sayre et al. 2013) ve srovnání s větším (50–90 %) snížením koncentrací posílených PI, nevirapinu a elvitegraviru. Dolutegravir je metabolizován glukuronidací (UGT1A1) s určitým přispěním CYP3A.
3. Rychlý pokles virové zátěže potenciálně prospěšný při pozdní diagnóze během těhotenství. V subsaharské Africe mají těhotné matky tendenci zapojit se do zdravotnických služeb později v těhotenství ve srovnání s Evropou a nové diagnózy HIV vyplývající z univerzálního testování ve ≥ 28. týdnu těhotenství jsou časté. DTG vede k velmi rychlému snížení virové zátěže; medián doby do nedetekovatelné virové nálože ve studii SINGLE byl 28 dnů oproti 84 dnům u přípravku Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). Použití DTG může snížit riziko přenosu HIV z matky na dítě u pozdních pacientů. Ačkoli metaanalýza neukazuje žádný nárůst vrozených vad u mateřského efavirenzu (Ford, Mofenson et al. 2010), nedávno se objevilo podezření na neurologickou toxicitu ve velkém francouzském registru (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) a neurovývojové zpoždění v Jihoafrická kohorta (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Prokázaná účinnost u pacientů s prokázanou lékovou rezistencí na jiná antiretrovirová léčiva. Ve většině prostředí s nedostatkem zdrojů jsou možnosti antiretrovirové terapie omezené (2011) a vznik lékové rezistence HIV vyvolává obavy (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012). V průřezové studii provedené mezi pacienty dosud neléčenými HIV-1 antiretrovirovými léky v pěti afrických zemích byla nejvyšší prevalence přenesené rezistence pozorována v Kampale v Ugandě 12,3 % (22 ze 179; 7,5–17,1). (Hamers, Wallis et al. 2011). V Malawi byla prevalence primární lékové rezistence u nových infekcí 6,1 %, což je srovnatelné s čísly ~3 % v Jižní Africe (Manasa, Katzenstein et al. 2012) a 5,7 % v Zambii (Hamers, Siwale et al. 2010 ), přičemž více než polovina všech mutací uděluje rezistenci k nenukleosidovým reverzním transkriptázám (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Studie napříč Afrikou ukázaly, že léčebná odpověď na NNRTI u matek a dětí vystavených nevirapinu (zejména jednorázové dávce) během těhotenství je oslabena (Musiime, Ssali et al. 2009). V této souvislosti je naléhavou potřebou nová třída ARV, která je bezpečná, cenově dostupná a účinná
5. Bezpečnostní profil v těhotenství. DTG je klasifikováno jako těhotenství FDA kategorie B. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Vzhledem k tomu, že reprodukční studie na zvířatech nejsou vždy prediktivní pro lidskou odpověď a ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že dolutegravir prochází placentou, výrobce doporučuje, aby byl tento lék používán během těhotenství pouze v případě, že je to jednoznačně nutné (ViiV 2013).
6. Nutnost vyšetření DTG PK u těhotných žen. Vedle klinického a humanitárního požadavku poskytnout účinnou léčbu pro prevenci přenosu HIV u těhotných matek s HIV rezistentním na NNRTI existuje stejně důležitý etický požadavek na stanovení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky DTG u těhotných matek a jejich kojených dětí v SSA, zejména s ohledem na implementaci WHO varianty B+ a potenciál pro široké využití DTG v dohledné budoucnosti. Předchozí zkušenosti naznačují, že obecně platí, že těhotné ženy v SSA dostávají nová antiretrovirová léčiva (ARV) před jakýmkoli řádným hodnocením a klinické studie (pokud se vůbec provádějí) probíhají v mnohem pozdější fázi poté, co jim bylo vystaveno mnoho matek a kojenců.
7. Význam absolvování studia v SSA. Jakákoli klíčová studie, pokud by byla provedena ve vyspělých zemích, by měla omezenou zobecnitelnost na africké prostředí, protože i) ARV mají tendenci být zahájeny později v těhotenství u nově rodících se těhotných žen, ii) standardem péče v rámci SSA bude pravděpodobně efavirenz nebo nevirapin- režim založený na iii) kojení kojenců se doporučuje v přítomnosti ARV ii) hostitelské faktory, jako je BMI, etnická příslušnost atd., mohou mít vliv na farmakokinetiku (PK) ARV.
8. Pokračující podávání DTG po dobu 2 týdnů po porodu (během kojení) k charakterizaci PK v netěhotném stavu. Při standardní péči bude kojenec dostávat 6 týdnů nevirapinový sirup a bude vystaven kombinaci NNRTI/NRTI/NRTI, kterou matka dostává při standardní péči. V této studii budou kojenci vystaveni DTG prostřednictvím mateřského mléka po dobu 2 týdnů po narození. Věříme, že toto riziko je přijatelné vzhledem k potenciálním přínosům. Kromě toho je nepravděpodobné, že riziko převýší jakékoli potenciální riziko expozice DTG in utero. Lékové interakce mezi přímo podávaným NVP a DTG požitým prostřednictvím mateřského mléka pravděpodobně nebudou mít klinický význam, ačkoli to budeme studovat. Potenciální rizika kojení jsou menší než rizika podávání umělé výživy během dvoutýdenního období, kdy matky dostávají DTG po porodu. Nahrazení kojení umělou výživou během prvních dvou týdnů po porodu by bylo neetické kvůli ztrátě imunitního přínosu mleziva pro novorozence, rizikům spojeným s umělou výživou v podmínkách s nízkými zdroji a zvýšenému riziku přenosu HIV při smíšené výživě nastává (Teasdale et al, 2011). Potenciální rizika nízké hladiny ARV způsobující rezistenci na léky u kojence v případě selhání PMTCT existují pro standardní péči NNRTI a NRTI; nepředpokládá se, že DTG bude nést větší riziko, ale přesto je nejlepší monitorovat jej v rámci klinického hodnocení, než dojde k jeho rozšíření bez monitorování.

Návrh studie Otevřená randomizovaná studie DTG v pozdním těhotenství. HIV+ těhotné ženy (neléčené v ≥ 28. týdnu těhotenství budou randomizovány v poměru 1:1, aby dostaly režim založený na DTG ve srovnání se standardní péčí (režim bez INSTI).