Segurança e Farmacocinética do Dolutegravir em Grávidas com HIV e Seus Recém-Nascidos: Um Estudo Piloto (DolPHIN1)

A terapia antirretroviral (ART) na gravidez é capaz de reduzir efetivamente a transmissão de mãe para filho (MTCT) do HIV. Se não for tratado, o risco de transmissão é de cerca de 25% (maior com altas cargas virais), mas a TAR administrada de forma ideal durante a gravidez pode reduzir esse risco para 1-2%. Para prevenir com sucesso a infecção, a TARV deve ser iniciada no primeiro ou segundo trimestre e deve reduzir a carga viral plasmática materna a níveis indetectáveis. Infelizmente, em todos os países de renda média-baixa, as taxas de transmissão vertical são inaceitavelmente altas, com cerca de 430.000 recém-nascidos infectados anualmente. As principais causas para isso são diagnóstico tardio ou não diagnosticado de infecção materna, adesão subótima à terapia e resistência aos medicamentos, particularmente em mães que receberam dose única de nevirapina anteriormente.

Na África Subsaariana (SSA), as mulheres frequentemente recorrem aos serviços de saúde no final da gravidez, e novos diagnósticos de HIV no terceiro trimestre (≥28 semanas de gravidez) não são incomuns. O risco de transmissão vertical é alto, especialmente porque a terapia baseada em NNRTI leva em média 2 meses para reduzir significativamente a carga viral do HIV, tornando improvável que o início desses medicamentos no final da gravidez ofereça proteção ao bebê contra a transmissão intraparto.

A transmissão vertical do HIV continua sendo um desafio significativo nos países em desenvolvimento e a profilaxia antirretroviral para PMTCT é uma ferramenta importante para a eliminação de infecções pediátricas. Entre 2009 e 2010, a cobertura da profilaxia antirretroviral para prevenção da transmissão de mãe para filho foi de 42% e cerca de 1,48 milhões de bebês nasceram de mulheres vivendo com HIV (OMS 2010). Esforços globais são direcionados para melhorar o acesso aos antirretrovirais para PMTCT, simplificando os protocolos de tratamento antirretroviral, garantindo resultados ótimos para mulheres infectadas pelo HIV e seus filhos (OMS 2010; OMS 2012).

De acordo com as diretrizes antirretrovirais consolidadas emitidas pela OMS em 2013, a TAR baseada em efavirenz é agora recomendada como a opção preferida de NNRTI para pacientes infectados pelo HIV-1, inclusive entre mulheres em idade reprodutiva e mulheres grávidas (OMS 2013). Em 2012, Uganda adotou a estratégia Opção B+ para PTV do HIV. De acordo com esta estratégia, a TAR vitalícia é oferecida a todas as mulheres grávidas virgens de ART, independentemente da contagem de CD4, com a ART baseada em efavirenz como opção de tratamento preferencial. No entanto, a eficácia deste regime pode ser comprometida no caso de grandes populações de mulheres que podem ter sido expostas a dose única de nevirapina no passado ou entre mulheres com resistência transmitida aos NNRTIs.

A justificativa para estudar DTG na gravidez inclui:

1. Disponibilidade provável de DTG genérico nos próximos anos. O fabricante indicou sua vontade de disponibilizar o DTG em países de baixa renda e está atualmente trabalhando com fabricantes de genéricos. Estimativas da Fundação Clinton sugerem que a fabricação genérica de DTG tornará esse medicamento acessível como uma alternativa de primeira linha ou agente de segunda linha (Hill 2013). As diretrizes clínicas dos EUA e da Europa atualmente classificam INSTIs como raltegravir e elvitegravir ao lado de NNRTIs como agentes de primeira linha preferidos. Os INSTIs podem substituir os NNRTIs em regimes de primeira linha devido ao seu bom perfil de segurança e toxicidade, menor propensão para interações medicamentosas e eficácia superior. Grandes RCTs de fase III comparando raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) e dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) contra terapia baseada em efavirenz mostraram resultado virológico superior em 48 semanas, tempo mais rápido para carga viral indetectável, menor incidência de eventos adversos e menos interrupções do tratamento, e esses achados foram recentemente confirmados em uma meta-análise (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Baixo risco de interações medicamentosas graves. O potencial para interações medicamentosas é significativamente menor para INSTIs em comparação com outros antirretrovirais (risco relativo em comparação com raltegravir: inibidores de protease potencializados [RR = 4,96], inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Estas são considerações particularmente importantes para países de baixa/média renda, onde adultos com infecção por HIV recém-diagnosticada frequentemente apresentam tuberculose, ou durante a triagem pré-natal no final da gravidez. Aqui, o DTG pode trazer vantagens significativas sobre os NNRTIs e outros INSTIs. Na ausência de alternativas à terapia de TB baseada em rifampicina, as exposições a DTG e raltegravir são apenas moderadamente reduzidas (Dooley, Sayre et al. 2013), em comparação com reduções maiores (50-90%) nas concentrações de IPs potencializados, nevirapina e elvitegravir. O dolutegravir é metabolizado por glucuronidação (UGT1A1) com alguma contribuição do CYP3A.
3. Queda rápida da carga viral potencialmente benéfica no diagnóstico tardio durante a gravidez. Na África Subsaariana, as mães grávidas tendem a se envolver com os serviços de saúde mais tarde na gravidez em comparação com a Europa, e novos diagnósticos de HIV resultantes do teste universal em ≥28s de gestação são frequentes. O DTG resulta em uma redução muito rápida da carga viral; o tempo médio para carga viral indetectável no estudo ÚNICO foi de 28 dias versus 84 dias com Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). O uso de DTG pode reduzir o risco de transmissão do HIV de mãe para filho em pacientes com apresentação tardia. Embora a meta-análise não mostre aumento de defeitos congênitos com efavirenz materno (Ford, Mofenson et al. 2010), houve suspeita recente de toxicidade neurológica em um grande registro francês (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) e atraso no desenvolvimento neurológico em um Coorte sul-africana (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Eficácia comprovada em pacientes com resistência estabelecida a outros antirretrovirais. Na maioria dos locais com poucos recursos, as opções de terapia anti-retroviral são limitadas (2011), e o surgimento de resistência aos medicamentos do HIV é motivo de preocupação (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; OMS 2012). Em um estudo transversal realizado entre pacientes virgens de antirretrovirais para HIV-1 em cinco países africanos, a maior prevalência de resistência transmitida foi observada em Kampala, Uganda 12,3% (22 de 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). No Malawi, a prevalência de resistência primária aos medicamentos em novas infecções foi de 6,1%, comparável com valores de ~3% para a África do Sul (Manasa, Katzenstein et al. 2012) e 5,7% para a Zâmbia (Hamers, Siwale et al. 2010 ), com mais da metade de todas as mutações conferindo resistência a transcriptases reversas não nucleosídicas (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Estudos em toda a África demonstraram que a resposta ao tratamento com NNRTIs em mães e crianças expostas à nevirapina (especialmente dose única) durante a gravidez é atenuada (Musiime, Ssali et al. 2009). Neste contexto, uma nova classe de ARV que seja segura, acessível e eficaz é uma necessidade urgente
5. Perfil de segurança na gravidez. O DTG é classificado como Gravidez de Categoria B pela FDA. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais nem sempre são preditivos da resposta humana, e o dolutegravir demonstrou atravessar a placenta em estudos com animais, o fabricante recomenda que este medicamento seja usado durante a gravidez somente se claramente necessário (ViiV 2013).
6. Necessidade de investigar DTG PK em mulheres grávidas. Juntamente com o imperativo clínico e humanitário de fornecer tratamento eficaz para prevenir a transmissão do HIV em mães grávidas com HIV resistente aos NNRTI, há um imperativo ético igualmente importante para estabelecer a segurança, eficácia e farmacocinética do DTG em mães grávidas e seus lactentes na ASS, especialmente dada a implementação da Opção B+ da OMS e o potencial para uso generalizado de DTG no futuro próximo. A experiência anterior sugere que é universalmente o caso que as mulheres grávidas na ASS recebem novos antirretrovirais (ARV) antes de qualquer avaliação adequada, e os estudos clínicos (se realizados) ocorrem em um estágio muito posterior, depois que muitas mães e bebês foram expostos.
7. Importância de realizar o estudo na ASS. Qualquer estudo fundamental, se realizado em países desenvolvidos, teria capacidade de generalização limitada para um cenário africano porque i) os ARVs tendem a ser iniciados mais tarde na gestação em mulheres grávidas recém-chegadas, ii) o padrão de atendimento na ASS provavelmente será um efavirenz ou nevirapina- regime baseado iii) a amamentação infantil é recomendada na presença de ARVs ii) fatores do hospedeiro, como IMC, etnia, etc., podem ter impacto na farmacocinética (PK) dos ARVs.
8. Administração contínua de DTG por 2 semanas pós-parto (durante a amamentação) para caracterizar PK em estado não gestacional. No tratamento padrão, a criança receberá xarope de nevirapina por 6 semanas e será exposta à combinação de NNRTI/NRTI/NRTI recebida pela mãe no tratamento padrão. Neste estudo, os bebês serão expostos ao DTG através do leite materno por um período de 2 semanas após o nascimento. Acreditamos que esse risco seja aceitável, dados os benefícios potenciais. Além disso, é improvável que o risco exceda qualquer risco potencial de exposição in utero ao DTG. É improvável que as interações medicamentosas entre a NVP administrada diretamente e o DTG ingerido pelo leite materno tenham significado clínico, embora estudemos isso. Os riscos potenciais da amamentação são menores do que os da alimentação com fórmula durante o período de duas semanas em que as mães continuam a receber DTG após o parto. A substituição da amamentação pela alimentação com fórmula durante as duas primeiras semanas pós-parto seria antiética devido à perda dos benefícios imunológicos do colostro para o recém-nascido, riscos intrínsecos à alimentação com fórmula em locais com poucos recursos e risco aumentado de transmissão do HIV se alimentação mista (Teasdale et al, 2011) Os riscos potenciais de ARV de baixo nível causar resistência a medicamentos no lactente caso a PTV falhe existem para o padrão de tratamento NNRTIs e NRTIs; não se prevê que o DTG traga um risco maior, mas, no entanto, isso é melhor monitorado em um ambiente de ensaio clínico antes da aceitação generalizada sem monitoramento.

Desenho do estudo Ensaio randomizado aberto de DTG no final da gravidez. Mulheres grávidas HIV+ (não tratadas em ≥28 semanas de gestação serão randomizadas 1:1 para receber um regime baseado em DTG em comparação com o tratamento padrão (regime que não contém INSTI).