Seguridad y farmacocinética de dolutegravir en madres embarazadas con VIH y sus recién nacidos: un estudio piloto (DolPHIN1)

La terapia antirretroviral (TAR) en el embarazo es capaz de reducir eficazmente la transmisión maternoinfantil (MTCT) del VIH. Si no se trata, el riesgo de transmisión es de alrededor del 25% (mayor con cargas virales altas), pero la TAR administrada de manera óptima durante el embarazo puede reducir este riesgo al 1-2%. Para prevenir con éxito la infección, el TAR debe iniciarse en el primer o segundo trimestre y debe reducir la carga viral del plasma materno a niveles indetectables. Desafortunadamente, en los países de ingresos medianos bajos, las tasas de TMI son inaceptablemente altas, con un estimado de 430 000 recién nacidos infectados anualmente. Las causas principales de esto son el diagnóstico tardío o no diagnosticado de la infección materna, la adherencia subóptima al tratamiento y la resistencia a los medicamentos, particularmente en madres que han recibido previamente una dosis única de nevirapina.

En el África subsahariana (SSA), las mujeres suelen acudir a los servicios de salud al final del embarazo y no son infrecuentes los nuevos diagnósticos de VIH en el tercer trimestre (≥28 semanas de embarazo). El riesgo de TMI es alto, especialmente porque la terapia basada en NNRTI toma una mediana de 2 meses para reducir significativamente la carga viral del VIH, por lo que es poco probable que el inicio de estos medicamentos al final del embarazo ofrezca protección al bebé contra la transmisión intraparto.

La transmisión vertical del VIH sigue siendo un desafío importante en los países en desarrollo y la profilaxis antirretroviral para la PTMI es una herramienta importante para la eliminación de las infecciones pediátricas. Entre 2009 y 2010, la cobertura de la profilaxis antirretroviral para la prevención de la transmisión maternoinfantil fue del 42% y se estima que 1,48 millones de niños nacieron de mujeres que viven con el VIH (OMS 2010). Los esfuerzos mundiales están orientados a mejorar el acceso a los antirretrovirales para la PTMI mediante la simplificación de los protocolos de tratamiento antirretroviral y al mismo tiempo garantizar resultados óptimos para las mujeres infectadas por el VIH y sus hijos (OMS 2010; OMS 2012).

Según las pautas antirretrovirales consolidadas emitidas por la OMS en 2013, ahora se recomienda el TAR basado en efavirenz como la opción preferida de NNRTI para los pacientes infectados por el VIH-1, incluidas las mujeres en edad fértil y las mujeres embarazadas (OMS 2013). En 2012, Uganda adoptó la estrategia Opción B+ para la PTMI del VIH. Bajo esta estrategia, se ofrece TAR de por vida a todas las mujeres embarazadas que nunca han recibido TAR independientemente del recuento de CD4 con TAR basado en efavirenz como la opción de tratamiento preferida. Sin embargo, la eficacia de este régimen podría verse comprometida en el caso de grandes poblaciones de mujeres que pueden haber estado expuestas a una dosis única de nevirapina en el pasado o entre mujeres con resistencia a los NNRTI transmitida.

La justificación para estudiar DTG en el embarazo incluye:

1. Probable disponibilidad generalizada de DTG genérico en los próximos años. El fabricante ha indicado su voluntad de hacer que DTG esté disponible en países de bajos ingresos y actualmente se está involucrando con fabricantes de genéricos. Las estimaciones de la Fundación Clinton sugieren que la fabricación genérica de DTG hará que este fármaco sea asequible como agente alternativo de primera línea o como agente de segunda línea (Hill 2013). Las guías clínicas de EE. UU. y Europa actualmente clasifican a los INSTI como raltegravir y elvitegravir junto con los NNRTI como agentes de primera línea preferidos. Los INSTI pueden reemplazar a los NNRTI en los regímenes de primera línea debido a su buen perfil de seguridad y toxicidad, menor propensión a las interacciones farmacológicas y eficacia superior. Grandes ECA de fase III que compararon raltegravir (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegravir (Sax, DeJesus et al. 2012) y dolutegravir (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) frente a la terapia basada en efavirenz han mostrado un resultado virológico superior en 48 semanas, tiempo más rápido para una carga viral indetectable, menor incidencia de eventos adversos y menos interrupciones del tratamiento, y estos hallazgos se confirmaron recientemente en un metanálisis (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Bajo riesgo de interacciones farmacológicas graves. El potencial de interacciones farmacológicas es significativamente menor para los INSTI en comparación con otros antirretrovirales (riesgo relativo en comparación con raltegravir: inhibidores de la proteasa potenciados [RR = 4,96], inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Estas son consideraciones particularmente importantes para entornos de países de ingresos bajos/medios donde los adultos con infección por VIH recientemente diagnosticada a menudo presentan tuberculosis, o durante la detección prenatal al final del embarazo. Aquí DTG puede tener ventajas significativas sobre los NNRTI y otros INSTI. En ausencia de alternativas a la terapia de TB basada en rifampicina, las exposiciones a DTG y raltegravir solo se reducen moderadamente (Dooley, Sayre et al. 2013), en comparación con reducciones mayores (50-90%) en las concentraciones de IP potenciados, nevirapina y elvitegravir. Dolutegravir se metaboliza por glucuronidación (UGT1A1) con alguna contribución de CYP3A.
3. Caída rápida de la carga viral potencialmente beneficiosa en el diagnóstico tardío durante el embarazo. En el África subsahariana, las madres embarazadas tienden a acudir a los servicios de salud más tarde en el embarazo en comparación con Europa, y son frecuentes los nuevos diagnósticos de VIH resultantes de las pruebas universales a las ≥28 semanas de gestación. DTG da como resultado una reducción muy rápida de la carga viral; el tiempo medio hasta la carga viral indetectable en el estudio SINGLE fue de 28 días frente a 84 días con Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). El uso de DTG puede reducir el riesgo de transmisión maternoinfantil del VIH en pacientes con presentación tardía. Aunque el metanálisis no muestra un aumento de los defectos de nacimiento con efavirenz materno (Ford, Mofenson et al. 2010), ha habido sospechas recientes de toxicidad neurológica en un gran registro francés (Sibiude, Madelbrot et al. 2013) y retraso en el desarrollo neurológico en un Cohorte sudafricana (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Eficacia comprobada en pacientes con farmacorresistencia establecida a otros antirretrovirales. En la mayoría de los entornos de escasos recursos, las opciones de terapia antirretroviral son limitadas (2011), y la aparición de resistencia a los medicamentos del VIH es motivo de preocupación (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; OMS 2012). En un estudio transversal realizado entre pacientes con VIH-1 que nunca habían recibido antirretrovirales en cinco países africanos, la mayor prevalencia de resistencia transmitida se observó en Kampala, Uganda 12,3 % (22 de 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis et al. 2011). En Malawi, la prevalencia de farmacorresistencia primaria en nuevas infecciones fue del 6,1 %, que es comparable con cifras de ~3 % para Sudáfrica (Manasa, Katzenstein et al. 2012) y 5,7 % para Zambia (Hamers, Siwale et al. 2010). ), con más de la mitad de todas las mutaciones que confieren resistencia a las transcriptasas inversas no nucleósidas (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Los estudios realizados en África han demostrado que la respuesta al tratamiento con los NNRTI en madres y niños expuestos a la nevirapina (particularmente en dosis única) durante el embarazo se debilita (Musiime, Ssali et al. 2009). En este contexto, una nueva clase de ARV que sea segura, asequible y eficaz es una necesidad urgente.
5. Perfil de seguridad en el embarazo. DTG está clasificado como categoría B de embarazo por la FDA. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, y se demostró que dolutegravir atraviesa la placenta en estudios con animales, el fabricante recomienda que este fármaco se use durante el embarazo solo si es claramente necesario (ViiV 2013).
6. Necesidad de investigar DTG PK en mujeres embarazadas. Junto con el imperativo clínico y humanitario de proporcionar un tratamiento eficaz para prevenir la transmisión del VIH en madres embarazadas con VIH resistente a los NNRTI, existe un imperativo ético igualmente importante para establecer la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de DTG en madres embarazadas y sus hijos lactantes en África Subsahariana. especialmente dada la implementación de la Opción B+ de la OMS, y el potencial para el uso generalizado de DTG en el futuro previsible. La experiencia previa sugiere que es universal el caso de que las mujeres embarazadas en África Subsahariana reciben nuevos antirretrovirales (ARV) antes de cualquier evaluación adecuada, y los estudios clínicos (si es que se realizan) se realizan en una etapa mucho más tardía después de que muchas madres y bebés hayan estado expuestos.
7. Importancia de realizar el estudio en SSA. Cualquier estudio fundamental, si se lleva a cabo en países desarrollados, tendría una generalización limitada a un entorno africano porque i) los ARV tienden a iniciarse más tarde en la gestación en mujeres embarazadas que recién se presentan, ii) es probable que el estándar de atención en ASS sea un efavirenz o nevirapine- basado en el régimen iii) se recomienda la lactancia materna infantil en presencia de ARV ii) los factores del huésped como el IMC, el origen étnico, etc. pueden afectar la farmacocinética (PK) de los ARV.
8. Administración continua de DTG durante 2 semanas después del parto (mientras se amamanta) para caracterizar PK en estado no embarazada. Según el estándar de atención, el bebé recibirá 6 semanas de jarabe de nevirapina y estaría expuesto a la combinación de NNRTI/NRTI/NRTI que recibe la madre según el estándar de atención. En este estudio, los bebés estarán expuestos a DTG a través de la leche materna durante un período de 2 semanas después del nacimiento. Creemos que este riesgo es aceptable dados los beneficios potenciales. Además, es poco probable que el riesgo supere cualquier riesgo potencial de exposición intrauterina a DTG. Es poco probable que las interacciones farmacológicas entre la NVP administrada directamente y la DTG ingerida a través de la leche materna tengan importancia clínica, aunque estudiaremos esto. Los riesgos potenciales de amamantar son menores que los de dar alimentación con fórmula durante el período de dos semanas en que las madres continúan recibiendo DTG después del parto. Reemplazar la lactancia materna por alimentación con fórmula durante las primeras dos semanas posteriores al parto no sería ético debido a la pérdida de los beneficios inmunitarios del calostro para el recién nacido, los riesgos intrínsecos de la alimentación con fórmula en entornos de bajos recursos y el aumento del riesgo de transmisión del VIH si la alimentación es mixta. (Teasdale et al, 2011) Los riesgos potenciales de que los ARV de bajo nivel causen resistencia a los medicamentos en el lactante en caso de que falle la PTMI existen para los NNRTI e NRTI de atención estándar; no se anticipa que DTG conlleve un mayor riesgo, pero sin embargo, es mejor monitorearlo dentro de un entorno de ensayo clínico antes de una aceptación generalizada sin monitoreo.

Diseño del estudio Ensayo aleatorizado de etiqueta abierta de DTG al final del embarazo. Las mujeres embarazadas VIH+ (no tratadas con ≥28 semanas de gestación) serán aleatorizadas 1:1 para recibir un régimen basado en DTG en comparación con el tratamiento estándar (régimen que no contiene INSTI).