Dolutegraviirin turvallisuus ja farmakokinetiikka raskaana olevilla HIV-äideillä ja heidän vastasyntyneillä: pilottitutkimus (DolPHIN1)

Antiretroviraalinen hoito (ART) raskauden aikana pystyy vähentämään tehokkaasti HIV:n tarttumista äidiltä lapselle (MTCT). Hoitamattomana tartuntariski on noin 25 % (suurempi korkealla viruskuormalla), mutta raskauden aikana optimaalisesti annettu ART voi pienentää tämän riskin 1–2 prosenttiin. Infektion estämiseksi onnistuneesti ART tulee aloittaa ensimmäisellä tai toisella raskauskolmanneksella, ja sen pitäisi vähentää äidin plasman viruskuormitusta havaitsemattomalle tasolle. Valitettavasti kaikissa matalan keskitulotason maissa MTCT-luvut ovat sietämättömän korkeita, ja arviolta 430 000 vastasyntynyttä lasta saa tartunnan vuosittain. Tärkeimmät syyt tähän ovat äidin infektion diagnosoimattomuus tai myöhäinen diagnoosi, optimaalista hoitoon sitoutuminen ja lääkeresistenssi, erityisesti äideillä, jotka ovat aiemmin saaneet kerta-annoksena nevirapiinia.

Saharan eteläpuolisessa Afrikassa (SSA) naiset ovat usein yhteydessä terveydenhuoltopalveluihin myöhään raskauden aikana, ja uudet HIV-diagnoosit kolmannella kolmanneksella (≥ 28 raskausviikkoa) eivät ole harvinaisia. MTCT:n riski on korkea, varsinkin kun NNRTI-pohjainen hoito kestää keskimäärin 2 kuukautta vähentääkseen merkittävästi HIV-viruskuormaa, joten on epätodennäköistä, että näiden lääkkeiden aloittaminen raskauden loppuvaiheessa suojaa vauvaa synnytyksensisäiseltä tartunnalta.

HIV:n vertikaalinen leviäminen on edelleen merkittävä haaste kehitysmaissa, ja PMTCT:n antiretroviraalinen profylaksi on tärkeä työkalu lasten infektioiden eliminoinnissa. Vuodesta 2009 vuoteen 2010 antiretroviraalisen ehkäisyn kattavuus äidin ja lapsen välisen tartunnan estämiseksi oli 42 %, ja arviolta 1,48 miljoonaa lasta syntyi naisille, joilla on HIV (WHO 2010). Globaalit toimet on suunnattu parantamaan antiretroviraalisten lääkkeiden saatavuutta PMTCT:tä varten yksinkertaistamalla antiretroviraalisia hoitomenetelmiä ja varmistamalla samalla optimaaliset tulokset HIV-tartunnan saaneille naisille ja heidän lapsilleen (WHO 2010; WHO 2012).

WHO:n vuonna 2013 julkaisemien konsolidoitujen antiretroviraalisten ohjeiden mukaan efavirentsipohjaista ART:ta suositellaan nyt ensisijaiseksi NNRTI-vaihtoehdoksi HIV-1-tartunnan saaneille potilaille, myös hedelmällisessä iässä oleville naisille ja raskaana oleville naisille (WHO 2013). Vuonna 2012 Uganda hyväksyi vaihtoehto B+ -strategian HIV:n PMTCT:tä varten. Tämän strategian mukaisesti elinikäistä ART-hoitoa tarjotaan kaikille raskaana oleville naisille, jotka eivät ole aiemmin saaneet ART-hoitoa CD4-arvosta riippumatta. Efavirentsipohjainen ART on ensisijainen hoitovaihtoehto. Tämän hoito-ohjelman tehokkuus saattaa kuitenkin heikentyä, jos suuri joukko naisia ​​on aiemmin altistunut kerta-annokselle nevirapiinia tai naisilla, joilla on tarttunut NNRTI-resistenssi.

DTG:n opiskelun perusteet raskauden aikana sisältävät:

1. Yleisen DTG:n todennäköinen laaja saatavuus tulevina vuosina. Valmistaja on ilmoittanut olevansa halukas tuomaan DTG:n saataville alhaisen tulotason maissa, ja se on parhaillaan tekemisissä geneeristen valmistajien kanssa. Clinton Foundationin arviot viittaavat siihen, että DTG:n geneerinen valmistus tekee tästä lääkkeestä edullisen joko vaihtoehtoisena ensilinjan aineena tai muuten toisena linjana (Hill 2013). USA:n ja Euroopan kliinisissä ohjeissa INSTI:t, kuten raltegraviiri ja elvitegraviiri, luokitellaan tällä hetkellä NNRTI-lääkkeiden rinnalle ensisijaisina lääkeaineina. INSTI:t voivat korvata NNRTI:t ensisijaisissa hoito-ohjelmissa niiden hyvän turvallisuus- ja toksisuusprofiilin, alhaisemman lääkevuorovaikutusalttiuden ja erinomaisen tehokkuuden vuoksi. Suuret vaiheen III RCT-tutkimukset, joissa verrattiin raltegraviiria (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), elvitegraviiria (Sax, DeJesus et al. 2012) ja dolutegraviiria (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) efavirentsipohjaiseen hoitoon, ovat osoittaneet ylivertaisen virologisen tuloksen 48. viikkoja, nopeampi aika havaitsemattomaan viruskuormaan, pienempi haittatapahtumien ilmaantuvuus ja harvempi hoidon keskeyttäminen, ja nämä havainnot on hiljattain vahvistettu meta-analyysissä (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Pieni riski vakaville lääkkeiden yhteisvaikutuksille. Lääkeaineiden yhteisvaikutusten mahdollisuus on huomattavasti pienempi INSTI-lääkkeillä verrattuna muihin antiretroviraalisiin lääkkeisiin (suhteellinen riski verrattuna raltegraviiriin: tehostetut proteaasi-inhibiittorit [RR = 4,96], ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Nämä ovat erityisen tärkeitä huomioita matala-/keskituloisissa maissa, joissa äskettäin diagnosoidut HIV-tartunnat sairastavat usein tuberkuloosia, tai raskauden loppuvaiheessa tapahtuvan synnytystä edeltävän seulonnan aikana. Tässä DTG:llä voi olla merkittäviä etuja NNRTI-lääkkeisiin ja muihin INSTI-lääkkeisiin verrattuna. Koska rifampisiinipohjaiselle tuberkuloosihoidolle ei ole vaihtoehtoja, DTG- ja raltegraviirialtistukset pienenevät vain kohtalaisesti (Dooley, Sayre et al. 2013), kun taas tehostettujen proteaasinestäjien, nevirapiinin ja elvitegraviirin pitoisuudet pienenevät suurempia (50–90 %). Dolutegraviiri metaboloituu glukuronidaatiolla (UGT1A1) CYP3A:n myötävaikutuksella.
3. Nopea viruskuorman lasku voi olla hyödyllistä myöhäisessä diagnoosissa raskauden aikana. Saharan eteläpuolisessa Afrikassa raskaana olevilla äideillä on taipumus saada terveyspalveluja myöhemmin raskauden aikana verrattuna Eurooppaan, ja uudet HIV-diagnoosit ovat yleisiä 28-vuotiaiden yleistesteistä. DTG johtaa erittäin nopeaan viruskuorman vähenemiseen; Mediaaniaika havaitsemattomaan viruskuormaan SINGLE-tutkimuksessa oli 28 päivää vs. 84 päivää Atriplalla (P<0,0001) (Walmsley, Antela ym. 2012). DTG:n käyttö voi pienentää HIV-tartunnan riskiä äidiltä lapselle myöhäisillä esiintyjillä. Vaikka meta-analyysi ei osoita synnynnäisten epämuodostumien lisääntymistä äidin efavirentsin käytön yhteydessä (Ford, Mofenson ym. 2010), suuressa ranskalaisessa rekisterissä (Sibiude, Madelbrot ym. 2013) on äskettäin epäilty neurologisesta toksisuudesta ja hermoston kehityksen viivästymisestä. Eteläafrikkalainen kohortti (Westreich, Rubel ym. 2010)
4. Todistettu teho potilailla, joilla on todettu lääkeresistenssi muille antiretroviraalisille lääkkeille. Useimmissa resurssikyhissä ympäristöissä vaihtoehdot antiretroviraaliseen hoitoon ovat rajalliset (2011), ja HIV-lääkeresistenssin ilmaantuminen antaa aihetta huoleen (Hedt, Wadonda-Kabondo ym. 2008; WHO 2012). Poikkileikkaustutkimuksessa, joka suoritettiin HIV-1-antiretroviraalista aiemmin saamattomien potilaiden kesken viidessä Afrikan maassa, suurin tarttuneen resistenssin esiintyvyys havaittiin Ugandan Kampalassa 12,3 % (22/179; 7,5-17,1). (Hamers, Wallis ym. 2011). Malawissa primaarisen lääkeresistenssin esiintyvyys uusissa infektioissa oli 6,1 %, mikä on verrattavissa Etelä-Afrikan ~3 %:iin (Manasa, Katzenstein ym. 2012) ja 5,7 %:iin Sambiassa (Hamers, Siwale et al. 2010). ), jossa yli puolet kaikista mutaatioista antaa resistenssin ei-nukleosidikäänteiskopioijaentsyymeille (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Eri puolilla Afrikkaa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että nevirapiinille (erityisesti kerta-annokselle) raskauden aikana altistuneiden äitien ja lasten hoitovaste NNRTI-lääkkeille on tylsä ​​(Musiime, Ssali et al. 2009). Tässä yhteydessä uusi ARV-luokka, joka on turvallinen, edullinen ja tehokas, on kiireellinen tarve
5. Turvallisuusprofiili raskauden aikana. DTG on luokiteltu FDA:n raskausluokkaan B. Ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla. Koska eläinten lisääntymistutkimukset eivät aina ennusta ihmisen vastetta ja dolutegraviirin on osoitettu läpäisevän istukan eläinkokeissa, valmistaja suosittelee, että tätä lääkettä tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi tarpeen (ViiV 2013).
6. Tarve tutkia DTG PK:ta raskaana olevilla naisilla. Sen lisäksi, että kliinisen ja humanitaarisen tarpeen tarjota tehokasta hoitoa HIV-tartunnan ehkäisemiseksi raskaana oleville äideille, joilla on NNRTI-resistentti HIV, on yhtä tärkeä eettinen välttämättömyys varmistaa DTG:n turvallisuus, tehokkuus ja farmakokinetiikka raskaana oleville äideille ja heidän imettävilleen SSA:ssa. erityisesti kun otetaan huomioon WHO:n vaihtoehdon B+ täytäntöönpano ja DTG:n laajan käytön mahdollisuus lähitulevaisuudessa. Aiemmat kokemukset viittaavat siihen, että raskaana olevat naiset SSA:ssa saavat uusia antiretroviraalisia lääkkeitä (ARV) ennen kunnollista arviointia, ja kliiniset tutkimukset (jos niitä ollenkaan) tehdään paljon myöhemmässä vaiheessa, kun monet äidit ja vauvat ovat altistuneet.
7. Tutkimuksen suorittamisen merkitys SSA:ssa. Kaikki keskeiset tutkimukset, jos ne tehdään kehittyneissä maissa, olisivat rajallisesti yleistettävissä afrikkalaisiin olosuhteisiin, koska i) ARV-lääkkeet alkavat yleensä vasta raskaana oleville naisille myöhemmin raskauden aikana, ii) hoidon standardi SSA:ssa on todennäköisesti efavirentsi tai nevirapiini. Perustettu hoito-ohjelma iii) pikkulasten imetystä suositellaan ARV-lääkkeiden läsnäollessa. ii) Isäntätekijät, kuten BMI, etnisyys jne., voivat vaikuttaa ARV-lääkkeiden farmakokinetiikkaan (PK).
8. DTG:n anto jatkuu 2 viikon ajan synnytyksen jälkeen (imettäessä) PK:n karakterisoimiseksi ei-raskaudessa. Vauva saa tavanomaisessa hoidossa 6 viikon ajan nevirapiinisiirappia ja altistuisi äidin normaalihoidossa saamalle NNRTI/NRTI/NRTI-yhdistelmälle. Tässä tutkimuksessa vauvat altistuvat DTG:lle rintamaidon kautta 2 viikon ajan syntymän jälkeen. Uskomme, että tämä riski on hyväksyttävä ottaen huomioon mahdolliset hyödyt. Lisäksi riski on epätodennäköistä, että se ylitä mahdollisen in utero altistumisen riskiä DTG:lle. Lääkkeiden välisillä vuorovaikutuksilla suoraan annetun NVP:n ja äidinmaidon kautta nautitun DTG:n välillä ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä, vaikka aiommekin tutkia tätä. Imetyksen mahdolliset riskit ovat pienemmät kuin äidinmaidonkorvikkeen antamisen kahden viikon aikana, jolloin äidit saavat edelleen DTG:tä synnytyksen jälkeen. Imetyksen korvaaminen äidinmaidonkorvikkeella kahden ensimmäisen synnytyksen jälkeisen viikon aikana olisi epäeettistä, koska ternimaidon immuunihyödyt menetetään vastasyntyneelle, maidosta aiheutuvat riskit vähävaraisissa olosuhteissa ja lisääntynyt HIV-tartuntariski sekaruokinnassa. esiintyy (Teasdale et al, 2011) Mahdolliset riskit, että matalan tason ARV aiheuttaa lääkeresistenssiä lapsessa, jos PMTCT epäonnistuu, on olemassa standardinmukaisissa NNRTI- ja NRTI-lääkkeissä; DTG:n ei odoteta sisältävän suurempaa riskiä, ​​mutta tätä on kuitenkin parasta seurata kliinisissä kokeissa ennen laajaa käyttöönottoa ilman seurantaa.

Tutkimussuunnitelma Avoin satunnaistettu DTG-tutkimus raskauden loppuvaiheessa. Raskaana olevat HIV+:n naiset (hoitamattomat ≥ 28-vuotiaiden raskausikojen kohdalla satunnaistetaan 1:1 DTG-pohjaiseen hoitoon verrattuna tavalliseen hoitoon (hoito, joka ei sisällä INSTI:tä).