Bezpieczeństwo i farmakokinetyka dolutegrawiru u ciężarnych matek zakażonych wirusem HIV i ich noworodków: badanie pilotażowe (DolPHIN1)

Terapia antyretrowirusowa (ART) w ciąży jest w stanie skutecznie ograniczyć przenoszenie wirusa HIV z matki na dziecko (MTCT). W przypadku braku leczenia ryzyko przeniesienia wynosi około 25% (większe przy wysokim mianie wirusa), ale ART podawana optymalnie w czasie ciąży może zmniejszyć to ryzyko do 1-2%. Aby skutecznie zapobiegać zakażeniom, ART należy rozpocząć w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży i zmniejszyć miano wirusa w osoczu matki do niewykrywalnego poziomu. Niestety w krajach o niskich i średnich dochodach wskaźniki MTCT są niedopuszczalnie wysokie i szacuje się, że rocznie zaraża się 430 000 noworodków. Głównymi przyczynami tego stanu rzeczy są niezdiagnozowana lub późna diagnoza zakażenia u matki, nieoptymalne przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i lekooporność, zwłaszcza u matek, które wcześniej otrzymały pojedynczą dawkę newirapiny.

W Afryce Subsaharyjskiej (SSA) kobiety często korzystają z opieki zdrowotnej w późnym okresie ciąży, a nowe rozpoznania wirusa HIV w trzecim trymestrze ciąży (≥28 tygodni ciąży) nie należą do rzadkości. Ryzyko MTCT jest wysokie, zwłaszcza że terapia oparta na NNRTI zajmuje średnio 2 miesiące, aby znacząco zmniejszyć miano wirusa HIV, co sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby rozpoczęcie tych leków w późnej ciąży zapewniło ochronę niemowlęcia przed przeniesieniem w trakcie porodu.

Wertykalna transmisja HIV pozostaje poważnym wyzwaniem w krajach rozwijających się, a profilaktyka antyretrowirusowa PMTCT jest ważnym narzędziem eliminacji zakażeń pediatrycznych. W latach 2009-2010 zasięg profilaktyki antyretrowirusowej w celu zapobiegania przenoszeniu wirusa z matki na dziecko wynosił 42%, a kobiety żyjące z HIV urodziły szacunkowo 1,48 miliona niemowląt (WHO 2010). Globalne wysiłki są ukierunkowane na poprawę dostępu do leków przeciwretrowirusowych dla PMTCT poprzez uproszczenie protokołów leczenia przeciwretrowirusowego przy jednoczesnym zapewnieniu optymalnych wyników kobietom zakażonym wirusem HIV i ich dzieciom (WHO 2010; WHO 2012).

Zgodnie ze skonsolidowanymi wytycznymi antyretrowirusowymi wydanymi przez WHO w 2013 r. ART na bazie efawirenzu jest obecnie zalecaną preferowaną opcją NNRTI u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, w tym wśród kobiet w wieku rozrodczym i kobiet w ciąży (WHO 2013). W 2012 r. Uganda przyjęła strategię opcji B+ dla PMTCT HIV. W ramach tej strategii ART przez całe życie jest oferowana wszystkim ciężarnym kobietom nieleczonym ART, niezależnie od liczby CD4, przy czym ART na bazie efawirenzu jest preferowaną opcją leczenia. Jednak skuteczność tego schematu może być zagrożona w przypadku dużej populacji kobiet, które mogły być narażone na pojedynczą dawkę newirapiny w przeszłości lub wśród kobiet z przenoszoną opornością na NNRTI.

Uzasadnieniem dla badania DTG w ciąży jest:

1. Prawdopodobna powszechna dostępność generycznych DTG w nadchodzących latach. Producent wyraził chęć udostępnienia DTG w krajach o niskich dochodach i obecnie współpracuje z producentami leków generycznych. Szacunki Fundacji Clintona sugerują, że generyczne wytwarzanie DTG sprawi, że lek ten będzie dostępny albo jako alternatywny lek pierwszego rzutu, albo jako środek drugiego rzutu (Hill 2013). Wytyczne kliniczne z USA i Europy klasyfikują obecnie INSTI, takie jak raltegrawir i elwitegrawir obok NNRTI, jako preferowane leki pierwszego rzutu. INSTI mogą zastąpić NNRTI w schematach pierwszego rzutu ze względu na dobry profil bezpieczeństwa i toksyczności, mniejszą skłonność do interakcji lekowych i wyższą skuteczność. Duże RCT fazy III porównujące raltegrawir (Rockstroh, Dejesus i wsp. 2013), elwitegrawir (Sax, DeJesus i wsp. 2012) i dolutegrawir (van Lunzen, Maggiolo i wsp. 2012) z terapią opartą na efawirenzu wykazały lepsze wyniki wirusologiczne przy 48 tygodni, krótszy czas do niewykrywalnego miana wirusa, mniejsza częstość występowania zdarzeń niepożądanych i mniej przypadków przerwania leczenia, a wyniki te zostały niedawno potwierdzone w metaanalizie (Messiaen, Wensing i in. 2013).
2. Niskie ryzyko poważnych interakcji lek-lek. Potencjalne interakcje lek-lek są znacznie mniejsze w przypadku INSTI w porównaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (ryzyko względne w porównaniu z raltegrawirem: wzmocnione inhibitory proteazy [RR = 4,96], nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed i in. 2011). Są to szczególnie ważne względy w krajach o niskich/średnich dochodach, gdzie dorośli z nowo zdiagnozowanym zakażeniem wirusem HIV często chorują na gruźlicę lub podczas badań prenatalnych w późnej ciąży. Tutaj DTG może mieć znaczną przewagę nad NNRTI i innymi INSTI. Wobec braku alternatyw dla terapii przeciwgruźliczej opartej na ryfampicynie ekspozycja na DTG i raltegrawir jest tylko umiarkowanie zmniejszona (Dooley, Sayre i in. 2013), w porównaniu z większymi (50-90%) redukcjami stężeń wzmocnionych PI, newirapiny i elwitegrawiru. Dolutegrawir jest metabolizowany na drodze glukuronidacji (UGT1A1) z pewnym udziałem CYP3A.
3. Szybki spadek miana wirusa potencjalnie korzystny w późnej diagnozie podczas ciąży. W Afryce Subsaharyjskiej ciężarne matki mają tendencję do angażowania się w opiekę zdrowotną na późniejszym etapie ciąży w porównaniu z Europą, a nowe diagnozy HIV wynikające z powszechnych testów w ≥28 tygodniu ciąży są częste. DTG powoduje bardzo szybką redukcję wiremii; mediana czasu do niewykrywalnego miana wirusa w badaniu SINGLE wyniosła 28 dni w porównaniu z 84 dniami w grupie Atripla (P<0,0001) (Walmsley, Antela i in. 2012). Zastosowanie DTG może zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko u osób z późną prezentacją. Chociaż metaanaliza nie wykazała wzrostu wad wrodzonych po zastosowaniu efawirenzu przez matkę (Ford, Mofenson i wsp. 2010), ostatnio w dużym francuskim rejestrze pojawiło się podejrzenie toksyczności neurologicznej (Sibiude, Madelbrot i wsp. 2013) oraz opóźnienia w rozwoju neurologicznym u dzieci Kohorta południowoafrykańska (Westreich, Rubel i in. 2010)
4. Udowodniona skuteczność u pacjentów z ustaloną lekoopornością na inne leki przeciwretrowirusowe. W większości środowisk ubogich w zasoby możliwości terapii antyretrowirusowej są ograniczone (2011), a pojawienie się lekooporności wirusa HIV daje powody do niepokoju (Hedt, Wadonda-Kabondo i in. 2008; WHO 2012). W badaniu przekrojowym przeprowadzonym wśród pacjentów z HIV-1 nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi w pięciu krajach afrykańskich, najwyższą częstość występowania przenoszonej oporności zaobserwowano w Kampali w Ugandzie 12,3% (22 ze 179; 7,5-17,1) (Hamers, Wallis i in. 2011). W Malawi rozpowszechnienie pierwotnej oporności na leki w nowych zakażeniach wyniosło 6,1%, co jest porównywalne z wartościami około 3% w Afryce Południowej (Manasa, Katzenstein i in. 2012) i 5,7% w Zambii (Hamers, Siwale i in. 2010) ), przy czym ponad połowa wszystkich mutacji nadaje oporność na nienukleozydowe odwrotne transkryptazy (NNRTI) (Wadonda-Kabondo, Banda i in. 2012). Badania przeprowadzone w Afryce wykazały, że odpowiedź na leczenie NNRTI u matek i dzieci narażonych na newirapinę (zwłaszcza pojedynczą dawkę) w czasie ciąży jest osłabiona (Musiime, Ssali i in. 2009). W tym kontekście pilną potrzebą jest nowa klasa leków antyretrowirusowych, które są bezpieczne, niedrogie i skuteczne
5. Profil bezpieczeństwa w ciąży. DTG jest klasyfikowany przez FDA jako ciąża kategorii B. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ badania reprodukcji na zwierzętach nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję człowieka, aw badaniach na zwierzętach wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko, producent zaleca stosowanie tego leku w czasie ciąży tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie konieczne (ViiV 2013).
6. Konieczność badań DTG PK u kobiet w ciąży. Oprócz klinicznego i humanitarnego imperatywu zapewnienia skutecznego leczenia w celu zapobiegania przenoszeniu wirusa HIV u ciężarnych matek z wirusem HIV opornym na NNRTI, istnieje równie ważny imperatyw etyczny dotyczący ustalenia bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki DTG u ciężarnych matek i ich niemowląt karmionych piersią w SSA, zwłaszcza biorąc pod uwagę wdrożenie opcji B+ WHO oraz potencjał powszechnego stosowania DTG w dającej się przewidzieć przyszłości. Dotychczasowe doświadczenia sugerują, że powszechnie przyjmuje się, że kobiety w ciąży w SSA otrzymują nowe leki przeciwretrowirusowe (ARV) przed jakąkolwiek właściwą oceną, a badania kliniczne (jeśli w ogóle są podejmowane) mają miejsce znacznie później, po narażeniu wielu matek i niemowląt.
7. Znaczenie podjęcia badania w SSA. Każde kluczowe badanie, jeśli zostałoby przeprowadzone w krajach rozwiniętych, miałoby ograniczone możliwości uogólnienia na środowisko afrykańskie, ponieważ i) leki antyretrowirusowe są zwykle rozpoczynane w późniejszym okresie ciąży u kobiet w ciąży, ii) standardem leczenia w krajach SSA jest prawdopodobnie efawirenz lub newirapina- iii) zaleca się karmienie piersią niemowlęcia w obecności leków antyretrowirusowych ii) czynniki gospodarza, takie jak BMI, pochodzenie etniczne itp., mogą wpływać na farmakokinetykę (PK) leków antyretrowirusowych.
8. Kontynuacja podawania DTG przez 2 tygodnie po porodzie (podczas karmienia piersią) w celu scharakteryzowania farmakokinetyki w stanie nieciężarnym. W ramach standardowej opieki niemowlę będzie otrzymywać syrop z newirapiną przez 6 tygodni i będzie narażone na działanie kombinacji NNRTI/NRTI/NRTI otrzymanej przez matkę w ramach standardowej opieki. W tym badaniu niemowlęta będą narażone na DTG poprzez mleko matki przez okres 2 tygodni po urodzeniu. Uważamy, że to ryzyko jest akceptowalne, biorąc pod uwagę potencjalne korzyści. Ponadto jest mało prawdopodobne, aby ryzyko przekroczyło potencjalne ryzyko narażenia na DTG in utero. Jest mało prawdopodobne, aby interakcje lek-lek między bezpośrednio podawanym NVP i DTG przyjmowanym z mlekiem matki miały znaczenie kliniczne, chociaż będziemy to badać. Potencjalne ryzyko karmienia piersią jest mniejsze niż ryzyko karmienia mieszanką w okresie dwóch tygodni, w których matki nadal otrzymują DTG po porodzie. Zastąpienie karmienia piersią karmieniem mieszanką w ciągu pierwszych dwóch tygodni po porodzie byłoby nieetyczne ze względu na utratę korzyści immunologicznych płynących z siary dla noworodka, ryzyko nieodłącznie związane z karmieniem mieszanką w warunkach o niskich zasobach oraz zwiększone ryzyko przeniesienia wirusa HIV w przypadku karmienia mieszanego występuje (Teasdale i in., 2011) Potencjalne ryzyko związane z lekoopornością u niemowląt o niskim poziomie ARV w przypadku niepowodzenia PMTCT w przypadku leków NNRTI i NRTI stosowanych w ramach standardowej opieki; nie przewiduje się, że DTG będzie wiązać się z większym ryzykiem, niemniej jednak najlepiej jest to monitorować w warunkach badania klinicznego przed powszechnym przyjęciem bez monitorowania.

Projekt badania Otwarte randomizowane badanie DTG w późnej ciąży. Kobiety w ciąży zakażone wirusem HIV (nieleczone w ciąży ≥28 tyg. zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej schemat oparty na DTG w porównaniu ze standardową opieką (schemat niezawierający INSTI).