A Dolutegravir biztonságossága és farmakokinetikája HIV terhes anyáknál és újszülötteiknél: kísérleti tanulmány (DolPHIN1)

Az antiretrovirális terápia (ART) terhesség alatt képes hatékonyan csökkenteni a HIV anyáról gyermekre terjedését (MTCT). Ha nem kezelik, az átvitel kockázata körülbelül 25% (nagy vírusterhelés esetén nagyobb), de a terhesség alatt optimálisan alkalmazott ART 1-2%-ra csökkentheti ezt a kockázatot. A fertőzés sikeres megelőzése érdekében az ART-t az első vagy második trimeszterben kell elkezdeni, és az anyai plazma vírusterhelését észlelhetetlen szintre kell csökkenteni. Sajnos az alacsony és közepes jövedelmű országokban az MTCT aránya elfogadhatatlanul magas, a becslések szerint évente 430 000 újszülött fertőződik meg. Ennek fő oka a nem diagnosztizált vagy késői anyai fertőzés, a terápia szuboptimális betartása és a gyógyszerrezisztencia, különösen azoknál az anyáknál, akik korábban egyszeri dózisú nevirapint kaptak.

A szubszaharai Afrikában (SSA) a nők gyakran vesznek igénybe egészségügyi szolgáltatásokat a terhesség késői szakaszában, és nem ritkák az új HIV-diagnózisok a harmadik trimeszterben (a terhesség 28. hetében). Az MTCT kockázata magas, különösen azért, mert az NNRTI-alapú terápia átlagosan 2 hónapot vesz igénybe, hogy jelentősen csökkentse a HIV vírusterhelést, így valószínűtlen, hogy ezeknek a gyógyszereknek a terhesség késői szakaszában történő alkalmazása megvédi a csecsemőt a szülésen belüli fertőzéstől.

A HIV vertikális átvitele továbbra is jelentős kihívást jelent a fejlődő országokban, és a PMTCT antiretrovirális profilaxisa fontos eszköz a gyermekkori fertőzések megszüntetésében. 2009 és 2010 között az anyáról gyermekre való terjedés megelőzésére szolgáló antiretrovirális profilaxis lefedettsége 42% volt, és a becslések szerint 1,48 millió csecsemő született HIV-fertőzött nőktől (WHO 2010). A globális erőfeszítések a PMTCT antiretrovirális szerekhez való hozzáférésének javítására irányulnak az antiretrovirális kezelési protokollok egyszerűsítésével, miközben optimális eredményeket biztosítanak a HIV-fertőzött nők és gyermekeik számára (WHO 2010; WHO 2012).

A WHO által 2013-ban kiadott konszolidált antiretrovirális iránymutatások értelmében az efavirenz alapú ART javasolt a HIV-1-fertőzött betegek előnyben részesített NNRTI-kezelése, beleértve a fogamzóképes korú nőket és a terhes nőket is (WHO 2013). 2012-ben Uganda elfogadta a HIV PMTCT-vel kapcsolatos B+ opció stratégiáját. E stratégia értelmében élethosszig tartó ART-t kínálnak minden ART-ban még nem részesült terhes nőnek, függetlenül a CD4-számtól, és az efavirenz-alapú ART az előnyben részesített kezelési lehetőség. Ennek a kezelési rendnek a hatékonysága azonban csorbát szenvedhet olyan nők nagy populációja esetén, akik a múltban egyszeri dózisú nevirapin kezelésnek voltak kitéve, vagy olyan nők körében, akiknek átvitt NNRTI-rezisztenciája van.

A DTG terhesség alatti tanulmányozásának indoklása a következőket tartalmazza:

1. Az általános DTG valószínűleg széles körben elérhető lesz az elkövetkező években. A gyártó jelezte, hogy hajlandó a DTG-t az alacsony jövedelmű országokban is elérhetővé tenni, és jelenleg is együttműködik generikus gyártókkal. A Clinton Alapítvány becslései szerint a DTG generikus gyártása megfizethetővé teszi ezt a gyógyszert akár alternatív első vonalbeli, akár második vonalbeli szerként (Hill 2013). Az Egyesült Államok és Európa klinikai irányelvei jelenleg az INSTI-ket, például a raltegravirt és az elvitegravirt az NNRTI-k mellett az első vonalbeli szerek közé sorolják. Az INSTI-k helyettesíthetik az NNRTI-ket az első vonalbeli kezelésekben, mivel jó biztonságossági és toxicitási profiljuk, alacsonyabb gyógyszerkölcsönhatási hajlamuk és kiváló hatékonyságuk van. A raltegravirt (Rockstroh, Dejesus et al. 2013), az elvitegravirt (Sax, DeJesus et al. 2012) és a dolutegravirt (van Lunzen, Maggiolo és mtsai 2012) összehasonlító nagy III. fázisú RCT-k az efavirenz alapú terápiával összehasonlítva 4 jobb virológiai eredményt mutattak8 hetek, gyorsabb idő a kimutathatatlan vírusterhelésig, alacsonyabb a nemkívánatos események előfordulása és kevesebb a kezelés abbahagyása, és ezeket a megállapításokat nemrégiben egy metaanalízis is megerősítette (Messiaen, Wensing et al. 2013).
2. Alacsony a súlyos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kockázata. A gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások lehetősége szignifikánsan kisebb az INSTI-k esetében, mint más antiretrovirális szereknél (relatív kockázat a raltegravirral összehasonlítva: fokozott proteázgátlók [RR = 4,96], nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok [RR = 2,48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011). Ezek különösen fontos szempontok az alacsony/közepes jövedelmű országokban, ahol az újonnan diagnosztizált HIV-fertőzött felnőttek gyakran tuberkulózisban szenvednek, vagy a terhesség késői szakaszában végzett szülés előtti szűrés során. Itt a DTG jelentős előnyökkel járhat az NNRTI-kkel és más INSTI-kkel szemben. A rifampicin-alapú TB-terápia alternatíváinak hiányában a DTG és a raltegravir expozíció csak mérsékelten csökken (Dooley, Sayre és mtsai, 2013), szemben a megerősített PI-k, a nevirapin és az elvitegravir koncentrációjának nagyobb (50-90%) csökkenésével. A dolutegravir glükuronidációval (UGT1A1) metabolizálódik, némileg a CYP3A közreműködésével.
3. A vírusterhelés gyors csökkenése potenciálisan előnyös a terhesség alatti késői diagnózisban. A szubszaharai Afrikában a várandós anyák hajlamosak a terhesség későbbi szakaszában igénybe venni az egészségügyi szolgáltatásokat Európához képest, és gyakoriak az új HIV-diagnózisok, amelyek általános tesztelés eredményeként 28 évesnél idősebb terhességnél születtek. A DTG a vírusterhelés nagyon gyors csökkenését eredményezi; Az SINGLE vizsgálatban a kimutathatatlan vírusterhelésig eltelt medián idő 28 nap volt, szemben az Atripla 84 napjával (P<0,0001) (Walmsley, Antela et al. 2012). A DTG alkalmazása csökkentheti a HIV anyáról gyermekre történő átvitelének kockázatát a késői jelentkezőknél. Bár a metaanalízis nem mutatott növekedést a születési rendellenességek számában az anyai efavirenz esetében (Ford, Mofenson és mtsai, 2010), a közelmúltban egy nagy francia nyilvántartásban (Sibiude, Madelbrot és mtsai, 2013) neurológiai toxicitás gyanúja merült fel, valamint idegfejlődési késleltetés egy Dél-afrikai kohorsz (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. Bizonyított hatásosság más antiretrovirális szerekkel szembeni gyógyszerrezisztenciával rendelkező betegeknél. A legtöbb forrásszegény környezetben az antiretrovirális terápia lehetőségei korlátozottak (2011), és a HIV-gyógyszerrezisztencia megjelenése aggodalomra ad okot (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012). Egy keresztmetszeti vizsgálatban, amelyet HIV-1 antiretrovirális kezelésben nem részesült betegek körében végeztek öt afrikai országban, az átvitt rezisztencia legmagasabb prevalenciáját az ugandai Kampalában figyelték meg, 12,3% (22/179; 7,5-17,1). (Hamers, Wallis et al. 2011). Malawiban az elsődleges gyógyszerrezisztencia prevalenciája az új fertőzésekben 6,1% volt, ami összevethető a dél-afrikai ~3%-os adatokkal (Manasa, Katzenstein et al. 2012), és 5,7%-kal Zambiában (Hamers, Siwale et al. 2010). ), az összes mutáció több mint fele nem nukleozid reverz transzkriptázokkal (NNRTI) szembeni rezisztenciát eredményez (Wadonda-Kabondo, Banda et al. 2012). Afrikában végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a terhesség alatt nevirapinnak (különösen egyszeri dózissal) kitett anyák és gyermekek NNRTI-re adott kezelési válasza tompa (Musiime, Ssali et al. 2009). Ebben az összefüggésben sürgősen szükség van egy újfajta ARV-re, amely biztonságos, megfizethető és hatékony
5. Biztonsági profil terhesség alatt. A DTG az FDA B terhességi kategóriájába tartozik. Terhes nőkön nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. Mivel az állatok reprodukciós vizsgálatai nem mindig jelzik előre az emberi választ, és a dolutegravir állatkísérletekben kimutatták, hogy átjut a méhlepényen, a gyártó azt javasolja, hogy ezt a gyógyszert terhesség alatt csak akkor használják, ha egyértelműen szükséges (ViiV 2013).
6. A DTG PK vizsgálatának szükségessége terhes nőknél. Az NNRTI-rezisztens HIV-fertőzésben szenvedő terhes anyák HIV-fertőzésének megelőzésére szolgáló hatékony kezelés klinikai és humanitárius követelménye mellett, ugyanolyan fontos etikai követelmény van a DTG biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának megállapítása terhes anyák és szoptatott csecsemőik esetében SSA-ban, különös tekintettel a WHO B+ opciójának végrehajtására és a DTG belátható jövőbeni széles körű alkalmazására. A korábbi tapasztalatok azt mutatják, hogy az SSA-ban szenvedő terhes nők minden megfelelő értékelés előtt új antiretrovirális szereket (ARV) kapnak, és a klinikai vizsgálatok (ha egyáltalán végeznek ilyeneket) sokkal későbbi szakaszban zajlanak, miután sok anya és csecsemő ki volt téve a fertőzésnek.
7. A vizsgálat SSA-ban való elvégzésének fontossága. Bármilyen kulcsfontosságú vizsgálatot, amelyet fejlett országokban végeznek, korlátozott lenne az afrikai környezetre való általánosíthatósága, mivel i) az ARV-ket általában a terhesség későbbi szakaszában kezdik meg újonnan jelentkező terhes nőknél, ii) az SSA-ban az ellátás színvonala valószínűleg egy efavirenz vagy nevirapin. alapú séma iii) A csecsemők szoptatása javasolt ARV-k jelenlétében ii) a gazdatényezők, mint például a BMI, az etnikai hovatartozás stb. hatással lehetnek az ARV-k farmakokinetikájára (PK).
8. A DTG folyamatos alkalmazása a szülés után 2 hétig (szoptatás alatt) a PK jellemzésére nem terhes állapotban. Normál gondozás mellett a csecsemő 6 hetes nevirapin szirupot kap, és ki lesz téve az anya által szokásos gondozás mellett kapott NNRTI/NRTI/NRTI kombinációnak. Ebben a vizsgálatban a csecsemők DTG-nek vannak kitéve az anyatejen keresztül a születést követő 2 hétig. Úgy gondoljuk, hogy ez a kockázat elfogadható, tekintettel a lehetséges előnyökre. Ezenkívül a kockázat valószínűleg nem haladja meg a DTG-nek való méhen belüli expozíció esetleges kockázatát. A közvetlenül beadott NVP és az anyatejjel bevitt DTG közötti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége, bár ezt tanulmányozni fogjuk. A szoptatás potenciális kockázata kisebb, mint a tápszeres táplálás a kéthetes időszakban, amíg az anyák továbbra is kapnak DTG-t a szülés után. A szoptatás utáni első két hétben a szoptatás tápszerrel való helyettesítése etikátlan lenne a kolosztrum újszülöttek immunrendszeri előnyeinek elvesztése miatt, a tápszeres táplálásban rejlő kockázatok alacsony erőforrás mellett, valamint a HIV-fertőzés fokozott kockázata vegyes táplálás esetén. előfordul (Teasdale et al, 2011) Az alacsony szintű ARV potenciális kockázata, amely gyógyszerrezisztenciát okoz a csecsemőben, ha a PMTCT sikertelen, fennáll a standard ellátási NNRTI-k és NRTI-k esetében; nem várható, hogy a DTG nagyobb kockázatot jelentene, de ennek ellenére ezt a legjobban klinikai vizsgálati körülmények között ellenőrizni, mielőtt széles körben elterjedne, monitorozás nélkül.

Tanulmánytervezés Nyílt, randomizált DTG-vizsgálat késői terhességben. HIV+ terhes nők (a ≥28 hetes terhességnél nem kezelt nőket 1:1 arányban randomizálják, hogy DTG-alapú kezelést kapjanak, összehasonlítva a standard ellátással (az INSTI-t nem tartalmazó kezelési rend).