妊娠中のHIV母親とその新生児におけるドルテグラビルの安全性と薬物動態：パイロット研究 (DolPHIN1)

妊娠中の抗レトロウイルス療法 (ART) は、HIV の母子感染 (MTCT) を効果的に減らすことができます。 未治療の場合、感染のリスクは約 25% (ウイルス量が多いほど高くなります) ですが、妊娠中に ART を最適に投与すると、このリスクを 1 ～ 2% に減らすことができます。 感染をうまく防ぐためには、妊娠初期または妊娠中期にARTを開始し、母体の血漿ウイルス量を検出できないレベルまで減らす必要があります。 残念なことに、低中所得国全体で MTCT 率は容認できないほど高く、年間推定 430,000 人の新生児が感染しています。 この主な原因は、特に以前に単回投与されたネビラピンを投与された母親における、母体感染の未診断または診断の遅れ、治療への次善のアドヒアランス、および薬剤耐性です。

サハラ以南のアフリカ (SSA) では、女性は妊娠後期に医療サービスを受けることが多く、妊娠後期 (妊娠 28 週以上) に新たに HIV と診断されることも珍しくありません。 MTCT のリスクは高く、特に NNRTI ベースの治療では HIV ウイルス量を大幅に減らすのに中央値で 2 か月かかるため、妊娠後期にこれらの薬剤を開始しても分娩中の感染から乳児を保護できるとは考えにくい.

HIV の垂直感染は、発展途上国では依然として重要な課題であり、PMTCT に対する抗レトロウイルス予防は、小児感染の排除に向けた重要なツールです。 2009 年から 2010 年の間に、母子感染を予防するための抗レトロウイルス予防の適用率は 42% で、推定 148 万人の乳児が HIV とともに生きる女性から生まれました (WHO 2010)。 世界的な取り組みは、HIV に感染した女性とその子供たちの最適な結果を確保しながら、抗レトロウイルス治療プロトコルを簡素化することにより、PMTCT のための抗レトロウイルス薬へのアクセスを改善することに向けられています (WHO 2010; WHO 2012)。

2013 年に WHO によって発行された統合された抗レトロウイルスガイドラインの下で、エファビレンツベースの ART は現在、妊娠可能年齢の女性や妊娠中の女性を含む HIV-1 感染患者に推奨される NNRTI オプションとして推奨されています (WHO 2013)。 2012 年、ウガンダは HIV の PMTCT に対してオプション B+ 戦略を採用しました。 この戦略の下で、エファビレンツベースの ART を好ましい治療オプションとして、CD4 数に関係なく、すべての妊娠中の ART 未経験の女性に生涯 ART が提供されます。 しかし、このレジメンの有効性は、過去に単回投与のネビラピンにさらされた可能性のある女性集団が多い場合、またはNNRTI耐性が伝達された女性の間で損なわれる可能性があります.

妊娠中に DTG を研究する正当な理由には、次のようなものがあります。

1. 今後数年間で、ジェネリック DTG が広く利用可能になる可能性があります。 製造業者は、低所得国で DTG を利用できるようにする意欲を示しており、現在、ジェネリック製造業者と協力しています。 クリントン財団の見積もりでは、DTG のジェネリック製造により、代替の第一選択薬として、または第二選択薬として、この薬が手頃な価格になることが示唆されています (Hill 2013)。 現在、米国とヨーロッパの臨床ガイドラインでは、ラルテグラビルやエルビテグラビルなどの INSTI が NNRTI と並んで優先される第一選択薬としてランク付けされています。 INSTI は、安全性と毒性プロファイルが良好で、薬物相互作用の傾向が低く、有効性が優れているため、第一選択レジメンで NNRTI に取って代わる可能性があります。 ラルテグラビル (Rockstroh, Dejesus et al. 2013)、エルビテグラビル (Sax, DeJesus et al. 2012)、およびドルテグラビル (van Lunzen, Maggiolo et al. 2012) をエファビレンツベースの治療法と比較した大規模な第 III 相 RCT では、48 歳で優れたウイルス学的転帰が示されました。ウイルス量が検出されなくなるまでの時間の短縮、有害事象の発生率の低下、治療の中止の減少など、最近のメタアナリシスでこれらの知見が確認されました (Messiaen, Wensing et al. 2013)。
2. 深刻な薬物相互作用のリスクが低い。 薬物間相互作用の可能性は、他の抗レトロウイルス薬と比較して、INSTI では有意に低い (ラルテグラビルと比較した相対リスク: ブーストされたプロテアーゼ阻害剤 [RR = 4.96]、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 [RR = 2.48] (Patel, Abdelsayed et al. 2011)。 これらは、新たに HIV 感染と診断された成人が結核を呈することが多い低中所得国の環境、または妊娠後期の出生前スクリーニング中に特に重要な考慮事項です。 ここで、DTG は NNRTI や他の INSTI よりも大きな利点をもたらす可能性があります。 リファンピシンベースの結核治療に代わるものがない場合、ブースト PI、ネビラピン、エルビテグラビルの濃度が大幅に (50-90%) 低下するのに比べて、DTG とラルテグラビルの曝露はわずかに低下するだけです (Dooley, Sayre et al. 2013)。 ドルテグラビルは、グルクロン酸抱合 (UGT1A1) によって代謝され、CYP3A からの寄与もあります。
3. 急速なウイルス量の低下は、妊娠中の後期診断に有益である可能性があります。 サハラ以南のアフリカでは、妊娠中の母親はヨーロッパと比較して妊娠後期に医療サービスを受ける傾向があり、妊娠 28 週以上での普遍的な検査による新たな HIV 診断が頻繁に行われます。 DTG は、ウイルス負荷の非常に急速な減少をもたらします。 SINGLE 試験でウイルス量が検出されなくなるまでの時間の中央値は 28 日であったのに対し、Atripla では 84 日でした (P<0.0001) (Walmsley, Antela et al. 2012)。 DTG の使用は、後期発症者における HIV の母子感染のリスクを低下させる可能性があります。 メタ分析では、母体のエファビレンツによる先天性欠損症の増加は示されていませんが (Ford, Mofenson et al. 2010)、最近、フランスの大規模な登録簿で神経学的毒性が疑われています (Sibiude, Madelbrot et al. 2013)。南アフリカのコホート (Westreich, Rubel et al. 2010)
4. 他の抗レトロウイルス薬に対する薬剤耐性が確立されている患者における有効性が証明されています。 資源の乏しいほとんどの状況では、抗レトロウイルス療法の選択肢は限られており (2011)、HIV 薬剤耐性の出現が懸念の原因となっています (Hedt, Wadonda-Kabondo et al. 2008; WHO 2012)。 アフリカ5カ国のHIV-1抗レトロウイルス未治療患者を対象に実施された横断研究では、ウガンダのカンパラで12.3% (179人中22人; 7.5-17.1) の感染耐性の有病率が最も高かった。 (Hamers, Wallis et al. 2011)。 マラウイでは、新規感染における一次薬剤耐性の有病率は 6.1% で、これは南アフリカの約 3% (Manasa, Katzenstein et al. 2012)、ザンビアの 5.7% (Hamers, Siwale et al. 2010) に匹敵します。 ）、すべての突然変異の半分以上が非ヌクレオシド逆転写酵素（NNRTI）に対する耐性を付与しています（Wadonda-Kabondo、Banda et al. 2012）。 アフリカ全土の研究で、妊娠中にネビラピンに暴露された母親と子供 (特に単回投与) の NNRTI に対する治療反応が鈍くなることが示されています (Musiime, Ssali et al. 2009)。 これに関連して、安全で手頃な価格で効果的な新しいクラスのARVが緊急に必要とされています
5. 妊娠中の安全性プロファイル。 DTG は、FDA の妊娠カテゴリー B に分類されています。妊娠中の女性を対象とした適切で十分に管理された研究はありません。 動物の生殖研究は常にヒトの反応を予測できるわけではなく、動物研究でドルテグラビルが胎盤を通過することが示されているため、製造業者は、明らかに必要な場合にのみこの薬を妊娠中に使用することを推奨しています (ViiV 2013)。
6. 妊婦におけるDTG PKの調査の必要性。 NNRTI 耐性 HIV に感染した妊娠中の母親の HIV 感染を予防するための効果的な治療を提供するという臨床的および人道上の義務と並んで、SSA の妊娠中の母親と母乳で育てられた乳児における DTG の安全性、有効性、および薬物動態を確立するという、同様に重要な倫理的義務があります。特に、WHO のオプション B+ の実施と、近い将来に DTG が広く使用される可能性があることを考えると、. これまでの経験から、SSA の妊婦は適切な評価の前に新しい抗レトロウイルス薬 (ARV) を投与され、多くの母親と乳児が暴露された後のかなり後の段階で臨床研究が行われることが一般的であることが示唆されています。
7. SSAで研究を行うことの重要性。 先進国で実施された場合、重要な研究はアフリカの設定への一般化が制限されます。これは、i) ARV は、新たに発症した妊婦では妊娠後期に開始される傾向があるため、ii) SSA 全体の標準治療はエファビレンツまたはネビラピンである可能性が高いためです。 iii) ARV が存在する場合は乳児の母乳育児が推奨される ii) BMI、民族性などの宿主因子が ARV の薬物動態 (PK) に影響を与える可能性がある。
8. 非妊娠状態での PK を特徴付けるために、分娩後 2 週間 (授乳中) の DTG の継続投与。 標準的なケアの下で、乳児は 6 週間のネビラピン シロップを受け取り、標準的なケアの下で母親が受け取った NNRTI/NRTI/NRTI の組み合わせにさらされます。 この研究では、乳児は生後 2 週間、母乳を介して DTG に曝露されます。 潜在的なメリットを考えると、このリスクは許容できると考えています。 さらに、このリスクは、DTG への子宮内曝露の潜在的なリスクを超える可能性は低いです。 直接投与されたNVPと母乳を介して摂取されたDTGとの間の薬物間相互作用は、臨床的に重要である可能性は低いですが、これについては研究します. 母乳育児の潜在的なリスクは、母親が分娩後も DTG を受け続ける 2 週間の間、粉ミルクを与える場合よりも少なくなります。 分娩後最初の 2 週間に母乳育児を調合乳に置き換えることは、新生児に対する初乳の免疫的利点の喪失、リソースの少ない設定での調乳育児に内在するリスク、および混合授乳の場合の HIV 感染のリスクの増加により、非倫理的です。 (Teasdale et al, 2011) PMTCT が失敗した場合、低レベルの ARV が乳児に薬剤耐性を引き起こす潜在的なリスクが、標準治療の NNRTI および NRTI に存在します。 DTG がより大きなリスクをもたらすとは予想されていませんが、監視せずに広く普及する前に、臨床試験環境で監視するのが最善です。

研究デザイン 妊娠後期における DTG の非盲検ランダム化試験。 HIV陽性の妊婦（妊娠28w以上で未治療の患者は、標準治療（INSTIを含まないレジメン）と比較して、DTGベースのレジメンを受けるために1：1で無作為化されます）。