AML 및 MDS 성인 환자를 위한 TCP-ATRA 연구 (TCP-ATRA)
2020년 7월 20일 업데이트: Justin Watts, MD, University of Miami
재발성/불응성 급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수이형성 증후군(MDS) 성인 환자를 대상으로 ATRA(트레티노인)와 Tranylcypromine(TCP)의 용량 증량 연구 1상
급성 골수성 백혈병(AML)은 대부분의 환자에게 치명적인 다양한 질병입니다.
그러나 모든 사례의 5%를 차지하는 AML의 하위 유형인 급성 전골수성 백혈병(APL)은 매우 치료가 가능합니다.
APL 세포는 백혈병 클론을 효과적으로 구별하는 레티노이드 전트랜스레티노산(ATRA)에 매우 민감합니다.
APL 환자의 80% 이상이 ATRA 기반 요법으로 완치될 수 있습니다.
비 APL AML 환자의 경우 ATRA는 거의 효과가 없습니다.
결과적으로, 이들 환자의 85%는 기존의 접근법에도 불구하고 질병에 굴복할 것입니다.
비 APL AML에서 ATRA에 대한 내성 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.
이러한 지식 격차는 이미 효과적인 치료법이 거의 없는 질병에서 ATRA의 사용을 제한합니다.
연구자들의 예비 데이터는 비 APL AML 세포가 라이신 특이적 데메틸라제 1(LSD 1) 억제제와 결합될 때 ATRA에 다시 감작될 수 있음을 시사합니다.
네이처 메디신(Nature Medicine)에 발표된 연구자들의 간행물은 tranylcypromine(TCP)에 의한 LSD1 억제가 비APL AML에서 ATRA에 의한 치료 반응의 잠금을 해제했음을 보여주었습니다.
특히, ATRA 및 TCP를 사용한 치료는 쥐 모델에서 1차 인간 AML 세포의 생착을 현저하게 감소시켰으며, 이는 조합이 백혈병 개시 세포(LIC)를 표적으로 할 수 있음을 나타냅니다.
조사관의 데이터는 LSD1을 치료 표적으로 식별하고 비APL AML에서 ATRA 내성에 기여할 수 있음을 강력하게 시사합니다.
조사관의 중심 가설은 TCP와 결합된 ATRA가 임상 인구에서 안전하고 효과적일 것이며 이 접근법이 비APL AML 환자에서 LIC를 억제하고 골수 분화 프로그램을 복원할 것이라는 것입니다.
이 프로토콜에 설명된 1상 임상 시험으로 이 가설을 테스트하면 AML에서 새로운 치료 패러다임을 확립하고 ATRA의 중요한 항암 효과를 모든 AML 하위 유형으로 확장할 것입니다.
연구 개요
연구 유형
중재적
등록 (실제)
17
단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
-
Florida
-
Miami, Florida, 미국, 33136
- University of Miami
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
다음 중 하나에 대한 확인된 진단:
- 세계보건기구(WHO) 기준에 의해 정의된 재발성/불응성 급성 골수성 백혈병(AML)[치료 관련 AML 및/또는 선행 혈액 장애로부터의 이차 AML은 제외되지 않음].
- 세계보건기구(WHO) 기준에 의해 정의된 재발성/불응성 골수이형성증후군(MDS).
- 18세 이상의 성인 환자.
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0, 1 또는 2.
다음과 같이 정의된 적절한 장기 기능:
- 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(ULN)
- ALT 및 AST는 ≤ 3 × ULN이어야 합니다.
- 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는 계산된 크레아티닌 청소율 > 50ml/min 또는
PT 및 aPTT ≤ 1.5 × ULN
- 총 빌리루빈, ALT(Alanine transaminase), AST(Aspartate transaminase), 크레아티닌, 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 수치가 허용 범위를 벗어난 환자는 주임 연구원의 판단에 따라 수준은 환자의 AML 또는 MDS와 관련이 있습니다.
- 모든 연구 관련 혈액 샘플링(안전 및 연구)을 허용하는 적절한 정맥 접근.
- 조사자의 판단에 따라 예상 수명은 최소 6주의 치료를 허용할 것입니다.
- 서면 동의서 및 HIPAA 문서를 이해할 수 있고 서명할 의향이 있습니다.
제외 기준:
- Cycle1 Day1 이전 14일 이내에 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제제 또는 CYP3A4 유도제를 사용한 치료.
- Cycle1 Day1 이전 14일 이내에 MAOI(Monoamine Oxidase Inhibitor), 디벤자제핀 유도체, 교감신경흥분제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 사용한 치료. (주임 조사자의 판단에 따라 안전한 대체물을 적극적으로 받는 환자는 자격이 있으며 프로토콜 치료 중에 안전한 대체물을 계속 받을 수 있습니다.)
- Cycle1 Day1 이전 14일 이내에 조사 제품, 항신생물 요법 또는 방사선 요법을 사용한 요법. 하이드록시우레아를 적극적으로 받고 있는 환자는 자격이 있으며 프로토콜 치료 중에 하이드록시우레아를 계속 받을 수 있습니다.
- 표준 및/또는 잠재적 치유 치료 후보. (자격이 있고 의향이 있는 환자로 정의된 후보)
- Cycle1 Day1 이전 28일 이내 대수술.
- 주기 1, Day1 이전 7일 이내에 최적의 지사제 지원 치료에도 불구하고 NCI CTCAE 버전 4.03에서 정의한 등급 2 이상의 설사.
- Cycle1, Day1 이전 6개월(24주) 이내의 심근경색.
- New York Heart Association(NYHA)에서 정의한 Class III 또는 IV 심부전, 조절되지 않는 협심증, 조절되지 않는 중증 심실 부정맥 또는 급성 허혈 또는 활성 전도 시스템 이상에 대한 심전도 증거. (심사 시 모든 ECG 이상은 의학적으로 관련이 없는 것으로 조사자가 문서화하고 주 조사자가 확인해야 합니다.)
- 능동적이고 통제되지 않는 감염.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성으로 알려져 있습니다.
- 알려진 B형 간염 표면 항원 양성.
- 알려진 또는 의심되는 활동성 C형 간염 감염(C형 간염 표면 항원 양성인 환자가 자격이 있음).
- 임산부 또는 수유 중인 여성 환자. 환자가 임신하지 않았음을 확인하려면 스크리닝 중에 얻은 음성 혈청 β-인간 융모막 성선 자극 호르몬(β-hCG) 임신 테스트 결과가 필요합니다. 폐경 후 여성이나 외과적으로 불임 수술을 받은 여성에게는 임신 검사가 필요하지 않습니다.
- 2가지 효과적인 피임 방법을 동시에 시행하기를 거부하거나 정보에 입각한 동의서에 서명한 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 이성애 성교를 삼가는 가임 여성.
- 전체 연구 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 4개월까지 효과적인 장벽 피임법을 거부하는 가임기 남성(외과적으로 불임된 남성 포함 - 즉, 정관 절제술 후 상태).
- 연구자가 판단하기에 프로토콜 치료/연구에 대한 준수를 방해할 가능성이 있는 심각한 의학적 또는 정신 질환/상태.
- TCP 또는 ATRA에 대한 알레르기 반응의 알려진 이력.
- 증후성 중추신경계(CNS) 침범.
- 동시 2차 활성 및 비안정 악성 종양(동시 2차 활성이지만 안정적인 악성 종양이 있는 환자가 적합함).
- 백혈구 수(WBC) > 5 x ULN으로 정의되는 증식성 AML 환자는 백혈구 수가 수산화요소로 < 5 x ULN으로 억제되고 등록 전 최소 2주 동안 이 수준 아래로 유지되지 않는 한 제외됩니다. 공부에.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: TCP 용량 수준 1
Tranylcypromine(TCP) 20mg을 1일 2회(12시간 간격) 각각 21일씩 최대 16주기 동안 경구 투여합니다.
45mg/m2의 트레티노인(ATRA)을 1일 2회(12시간 간격) 각 21일 주기의 4일째부터 시작하여 최대 16주기 동안 경구 투여합니다.
|
Tranylcypromine(TCP)은 각각 21일씩 최대 16주기 동안 하루에 두 번(12시간 간격) 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
ATRA 45mg/m2를 하루에 두 번(12시간 간격) 경구 투여하며, 4일째부터 시작하여 각각 21일씩 최대 16주기 동안 투여합니다.
다른 이름들:
|
|
실험적: TCP 용량 수준 2
Tranylcypromine(TCP) 40mg을 1일 2회(12시간 간격) 각각 21일씩 최대 16주기 동안 경구 투여합니다.
45mg/m2의 트레티노인(ATRA)을 1일 2회(12시간 간격) 각 21일 주기의 4일째부터 시작하여 최대 16주기 동안 경구 투여합니다.
|
Tranylcypromine(TCP)은 각각 21일씩 최대 16주기 동안 하루에 두 번(12시간 간격) 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
ATRA 45mg/m2를 하루에 두 번(12시간 간격) 경구 투여하며, 4일째부터 시작하여 각각 21일씩 최대 16주기 동안 투여합니다.
다른 이름들:
|
|
실험적: TCP 용량 수준 3
Tranylcypromine(TCP) 60mg을 1일 2회(12시간 간격) 각각 21일씩 최대 16주기 동안 경구 투여합니다.
45mg/m2의 트레티노인(ATRA)을 1일 2회(12시간 간격) 각 21일 주기의 4일째부터 시작하여 최대 16주기 동안 경구 투여합니다.
|
Tranylcypromine(TCP)은 각각 21일씩 최대 16주기 동안 하루에 두 번(12시간 간격) 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
ATRA 45mg/m2를 하루에 두 번(12시간 간격) 경구 투여하며, 4일째부터 시작하여 각각 21일씩 최대 16주기 동안 투여합니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
TCP/ATRA 병용 요법을 받는 연구 참가자의 독성 비율
기간: 24개월
|
급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수이형성 증후군(MDS) 환자에서 TCP/ATRA 병용 요법의 안전성 및 내약성.
이는 프로토콜 요법을 받는 연구 참가자의 부작용, 심각한 부작용 및 기타 독성의 비율로 측정됩니다.
|
24개월
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
TCP/ATRA 병용 요법의 예비 효능률
기간: 24개월
|
TCP/ATRA 병용 요법에 대한 최상의 반응은 치료 과정 전반에 걸쳐 일련의 혈액 및 골수 샘플링을 사용하여 결정됩니다.
응답은 개정/수정된 IWG(International Working Group) 응답 기준 - Cheson et al. AML 및 Cheson et al.의 경우 2003. MDS의 경우 2006.
형태학적 완전관해(CR), 세포유전학적 CR 및 분자적 CR은 혈구 수 및 골수 모세포의 골수 fpr 비율의 동시 검사, 그리고 세포유전학 및 골수 단핵 세포의 분자 연구에 의해 평가됩니다.
|
24개월
|
|
ATRA와 병용 시 혈장 내 TCP의 약동학(PK) 효과
기간: 기준선, 주기 1, 주기 2, 치료 종료 후 30일(+/-10일)
|
약동학(PK) 매개변수는 ATRA와 결합된 경우 혈장 내 TCP의 PK 효과를 결정하기 위해 특정 시점에서 일련의 혈액 샘플링을 사용하여 결정됩니다.
비구획 분석 방법은 주기 1에서 환자의 경구 투여 후 TCP PK 매개변수를 결정하는 데 사용됩니다.
다음이 계산됩니다: 관찰된 최대 농도(Cmax), Cmax가 발생한 시간(Tmax), 투여 후 0시간에서 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC24hr), 최종 처분 단계 절반 -수명(t1/2).
|
기준선, 주기 1, 주기 2, 치료 종료 후 30일(+/-10일)
|
|
ATRA와 병용 시 말초 혈액 및 골수에서 TCP의 약력학(PD) 효과.
기간: 기준선, 주기 1, 주기 2, 치료 종료 후 30일(+/-10일)
|
약력학(PD) 측정은 ATRA와 조합될 때 TCP의 PD 효과를 설명하기 위해 지정된 시점에서 일련의 혈액 및 골수 샘플링으로부터 얻어질 것입니다.
다음을 측정할 것입니다: 유세포 분석에 의한 CD11b의 발현, 백혈병 모세포의 유전자 발현 분석, 백혈병 모세포 내 레티노산 수용체 알파(RARα) 및 라이신(K)-특이적 데메틸라제 1A(LSD1) 측정, 처리된 세포의 백혈병 생착 면역 결핍 마우스에서.
|
기준선, 주기 1, 주기 2, 치료 종료 후 30일(+/-10일)
|
공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2015년 3월 2일
기본 완료 (실제)
2018년 11월 8일
연구 완료 (실제)
2020년 7월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2014년 10월 20일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2014년 10월 21일
처음 게시됨 (추정)
2014년 10월 23일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2020년 7월 21일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2020년 7월 20일
마지막으로 확인됨
2020년 7월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 20140328
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
예
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .