만성 안정 허혈성 심장 질환 환자의 고압산소 요법: 치료적 혈관신생을 위한 옵션?

허혈성 심장 질환은 미국에서 사망의 주요 원인이며 이스라엘에서 두 번째로 흔합니다. 산소 요구량과 심근으로의 전달 사이의 불균형이 발생할 때 심근 허혈이 우세합니다. 보존된 산소 요구량에도 불구하고 관상 순환의 폐색 또는 협착으로 인한 혈류 제한으로 인해; 또는 이러한 프로세스의 조합. 심근으로의 혈액 공급이 제한되는 두 가지 주요 원인이 있습니다. 두 프로세스는 두 가지 기본 위험 요소 간의 유사성을 고려할 때 동일한 환자에서 종종 동시에 발생합니다. 혈관이 적절한 휴식 또는 최대 관상 혈류를 제공하지 못함에 따라 수년에 걸쳐 점진적으로 또는 급성 사건 과정에서 갑자기 심근 분절 손상이 발생하여 전체 심장 기능이 저하됩니다.

허혈성 좌심실(LV) 세그먼트의 기능적 특징은 침습성 또는 비침습성 좌심실 기능 연구를 사용하여 검사할 때 저운동성 또는 무동성 세그먼트로 나타나는 부적절한 수축성입니다. 허혈성 심근 세포는 세포 사멸 및 돌이킬 수 없는 흉터 형성으로 진행될 수 있습니다. 그러나 다른 세포는 생존력을 유지할 수 있습니다. 이러한 실행 가능한 심근 분절은 적절한 최적의 의학적 치료 및/또는 혈관재생 최적화로 수축성을 재개할 수 있는 능력을 고려할 때 특히 임상적으로 중요합니다.

Gate SPECT 기술을 사용하면 만성 허혈성 심장 질환 환자의 심근 관류 및 심근 분절 생존 능력을 평가할 수 있습니다. 임상 결과를 예측하는 심근 관류 연구의 능력을 평가하는 연구는 많은 사람들이 이환율과 사망률 종점을 예측할 수 있는 능력을 보인 반면 다른 사람들은 그렇지 않다는 점에서 모순됩니다.

그러나 심근 관류 영상으로 결정되는 허혈 부담을 줄일 수 있는 침습적 및 비침습적 접근법이 만성 허혈성 심장 질환 환자 치료의 중요한 목표라는 것을 직관적으로 생각할 수 있습니다.

경피적 관상동맥 성형술(PCI) 및 관상동맥 우회로 이식술(CABG)과 같은 다른 표준 침습적 접근법은 중재 전후에 일련의 연구를 비교할 때 심근 관류를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 또한 칼슘 채널 차단제, 베타 차단제 및 질산염과 같은 비침습적 항협심증 약물과 스타틴은 현대의 증거 기반 지침에서 요구하는 이러한 치료의 조합과 마찬가지로 심근 관류 이미지를 유사하게 개선하는 것으로 나타났습니다. 이러한 비침습적 접근법은 심근 산소 요구량(예: 베타 차단제)를 사용하거나 관상동맥 확장을 증가시킵니다(예: 질산염)을 허혈 감소에 기여하는 치료 수단으로 사용합니다.

지난 10여 년 동안 "치료적 혈관신생"이라는 개념은 상당수의 환자가 표준 혈관재생술의 후보가 아니거나 PCI 또는 CABG와 같은 기존 절차로 불완전한 혈관재생술을 받았다는 관찰에서 등장했습니다. 예를 들어, 2개 또는 3개의 혈관 관상 동맥 질환이 있는 환자의 경우 한 보고에서 각각 23% 및 9%의 경우에서 완전한 혈관 재형성이 성공했습니다. 치료적 혈관신생의 목표는 질병에 걸리거나 폐색된 천연 관상동맥이 있는 심근 영역에 혈액 공급을 효과적으로 제공할 수 있는 새로운 관상동맥 혈관을 유도하는 것입니다. 이러한 "네이티브 바이패스" 혈관은 심근 허혈을 완화하고, 국소 및 전체 좌심실 성능을 개선하고, 협심증 증상을 완화하고, 잠재적으로 환자 예후를 개선할 수 있습니다. 심장 허혈에서 치료적 혈관신생의 약리학적 자극을 위한 후보에는 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장/분산 인자(HGF/SF), 인터루킨 8(IL8)과 같은 CXC 케모카인과 같은 혈관신생 사이토카인이 포함됩니다. 및 단핵구 화학유인 단백질 1(MCP-1), 안지오포이에틴 및 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)와 같은 혈관 나무의 성숙에 관여하는 성장 인자 및 저산소증 유도 인자 1α와 같은 혈관 신생 사이토카인 및 그 수용체의 발현을 자극하는 전사 인자 (HIF1α).

전임상 및 비대조 연구의 유망한 결과에 따라, 이러한 후보 중 일부를 사용하여 사람을 대상으로 한 여러 무작위 위약 대조 시험에서 기껏해야 겸손한 임상 종점 개선 또는 관류 강화 능력을 보여주었습니다. 혈관 신생 강화 인자를 사용하는 치료적 혈관 신생이 활발한 연구 분야이지만 아직 초기 단계에 있으며 이러한 전략은 아직 만성 허혈성 심장 질환에 대한 보조 요법으로 받아들여지지 않았습니다.

본 연구에서는 미세혈관 심근관류 개선을 위한 생체 내 혈관신생 자극제로 고압산소치료(HBOT)를 제안하였다. 놀랍게도 HBOT는 만성 안정 허혈성 심장 질환 환자에서 광범위하게 평가되지 않았으며 현재까지 심혈관 질환에 대한 평가는 주로 급성 관상 동맥 증후군, 허혈 재관류 손상 개선 및 줄기 세포 연구와 관련되어 있었습니다.

HBOT은 300년 이상 동안 수많은 질병의 치료를 위해 연구되었습니다.

HBOT의 주요 효과는 헤모글로빈에 의해 수행되는 최소한의 산소 공급으로 조직을 지지하기에 충분한 수준으로 혈장 내 산소의 용해도를 증가시키는 것입니다. 각 개별 세포 내 산소 이용의 주요 부위인 미토콘드리아로의 산소 수송은 추진 산소 압력 구배의 단계적 감소를 통해 확산에 의해 발생합니다. 확산 산소 구배는 혈액에 용해된 산소와 세포/전체 조직 내의 산소 사이의 변화율이 가장 큰 방향을 나타내는 벡터입니다. 전반적으로, 고압 상태에서 산소를 호흡하는 것은 조직의 산소 장력뿐만 아니라 동맥의 산소 장력을 증가시키는 강력한 수단인 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 2 절대 기압(ATA)에서 플라즈마 O2 장력은 1110mmHg 이상으로 올라가는 반면 정상적인 환경 조건, 즉 해수면에서는 98mmHg에 불과합니다. 결론을 내릴 수 있듯이 고압 상태는 저산소 심장 조직에 도달하는 O2의 양을 약 10배 증가시킬 수 있습니다. HBO 요법은 산소 압력이 3 ATA를 초과하지 않고 치료 세션이 최대 120분으로 제한되는 표준 프로토콜에 따라 사용될 때 내약성이 우수하고 안전한 것으로 간주되었습니다.

여러 연구에서 HBOT가 혈관신생을 향상시킬 수 있다고 제안했지만 인간에서 심근 관류(아마도 치료적 혈관신생을 통해)를 향상시키는 것은 시도된 적이 없습니다. 연구자들은 만성적으로 허혈성 생존 가능한 심근 조직이 만성 산소 요구량/전달 불균형 상태에 있으며, 산소 전달을 회복하기 위한 재생/복구 과정 동안 생리학적 허혈 유발 혈관신생이 "소진"되었다고 가정했습니다. 모든 재생/수리 과정은 공통 분모를 갖기 때문에, 그것들은 모두 에너지/산소 의존적이므로 HBOT가 단순히 누락된 에너지/산소를 공급함으로써 이러한 재생 과정을 재점화하는 데 필요한 대사 변화를 가능하게 할 수 있습니다.

방법:

정보에 입각한 동의서에 서명한 후 환자는 1:1 방식으로 치료군 ​​또는 대조군 교차군으로 무작위 배정됩니다. 무작위 배정 후, 환자는 건강 상태에 대한 전체 검토와 완전한 신체 검사를 포함하는 기본 평가에 초대됩니다. 환자는 만성 약물이나 생활 방식(예: 운동 요법) 및 연구 조사자가 임상적으로 지시하고 승인하지 않는 한 새로운 약물을 피하십시오. 삶의 질(QOL) 평가(히브리어로 번역된 시애틀 협심증 설문지[SAQ])는 기준선에서 그리고 통제 기간 또는 치료 기간 이후 2개월마다 완료됩니다.

포함 후 모든 환자는 기본 심근 관류 연구를 받게 됩니다. 그 후, 환자는 치료군과 교차군이라는 두 그룹으로 무작위 배정됩니다. 치료 그룹의 환자는 2개월 동안 HBOT 치료를 받은 후 2개월 제어 기간에 들어가기 전에 동일한 프로토콜의 심근 관류 연구 및 설문지를 반복합니다. 교차 그룹의 환자는 2개월의 무치료 제어 기간 후 및 2개월의 HBOT 치료 기간 후(HBOT로의 교차 후) 기준선에서 평가됩니다.

다음 HBOT 치료 프로토콜이 실시됩니다: 매일 40회 세션, 각각 2ATA의 압력에서 90분의 100% 산소, 8주 동안 주 5일.