Oxygénothérapie hyperbare chez les patients atteints de cardiopathie ischémique chronique stable : une option pour l'angiogenèse thérapeutique ?

La cardiopathie ischémique est la principale cause de mortalité aux États-Unis et la deuxième en Israël. L'ischémie myocardique prévaut lorsqu'un déséquilibre entre la demande en oxygène et l'apport au myocarde se produit : en raison d'une demande en oxygène accrue au-delà de ce qui peut être délivré par un débit coronaire accru ; en raison d'une restriction du flux sanguin due à une obstruction ou à une sténose de la circulation coronarienne face à une demande en oxygène préservée ; ou une combinaison de ces processus. Il existe deux principales causes de restriction de l'apport sanguin au myocarde : une maladie coronarienne athéroscléreuse épicardique ou une microcirculation coronarienne dysfonctionnelle. Les deux processus coexistent souvent chez le même patient étant donné les similitudes entre les facteurs de risque sous-jacents aux deux. Comme les vaisseaux sanguins ne parviennent pas à fournir un débit sanguin coronaire au repos ou maximal adéquat, soit progressivement sur de nombreuses années, soit brusquement au cours d'un événement aigu, le compromis segmentaire du myocarde et, par conséquent, la fonction cardiaque globale se détériore.

La caractéristique fonctionnelle des segments ischémiques du ventricule gauche (VG) est leur contractilité inadéquate, qui se manifeste par des segments hypokinétiques ou akinétiques lorsqu'ils sont examinés à l'aide d'études fonctionnelles VG invasives ou non invasives. Les cellules myocardiques ischémiques peuvent évoluer vers la mort cellulaire et la formation de cicatrices irréversibles. Cependant, d'autres cellules peuvent maintenir leur viabilité. Ces segments myocardiques viables sont d'une importance clinique particulière compte tenu de leur capacité à reprendre la contractilité avec une thérapie médicale optimale adéquate et/ou une optimisation de la revascularisation.

La technologie Gate SPECT permet d'évaluer la perfusion myocardique et la viabilité segmentaire myocardique chez les patients atteints de cardiopathie ischémique chronique. Les études évaluant la capacité des études de perfusion myocardique à prédire les résultats cliniques sont contradictoires en ce sens que beaucoup ont montré leur capacité à prédire les paramètres de morbidité et de mortalité alors que d'autres ne l'ont pas fait .

Cependant, il est intuitivement concevable que les approches invasives et non invasives capables de réduire la charge ischémique telle que déterminée par l'imagerie de perfusion myocardique soient un objectif important pour le traitement des patients atteints de cardiopathie ischémique chronique.

Il a été démontré que différentes approches invasives standard telles que l'angioplastie coronaire percutanée (PCI) et le pontage aortocoronarien (CABG) augmentent la perfusion myocardique lorsque des études en série ont été comparées avant et après l'intervention. En outre, il a été démontré que les médicaments anti-angineux non invasifs tels que les inhibiteurs calciques, les bêta-bloquants et les nitrates ainsi que les statines produisent une amélioration similaire des images de perfusion myocardique, tout comme les combinaisons de ces traitements, comme l'exigent les directives modernes fondées sur des preuves. On suppose que ces approches non invasives diminuent la demande en oxygène du myocarde (par ex. bêta-bloquant) ou augmenter la dilatation coronarienne (par ex. Nitrates) comme moyen thérapeutique par lequel ils contribuent à la réduction de l'ischémie.

Au cours de la dernière décennie, le concept « d'angiogenèse thérapeutique » a émergé de l'observation qu'un nombre important de patients ne sont pas candidats aux procédures de revascularisation standard ou ont une revascularisation incomplète avec des procédures conventionnelles telles que PCI ou CABG. Par exemple, chez les patients atteints de maladie coronarienne à deux ou trois vaisseaux, la revascularisation complète a réussi dans 23 % et 9 % des cas, respectivement dans un rapport. L'objectif de l'angiogenèse thérapeutique est l'induction de nouveaux vaisseaux artériels coronaires qui peuvent fournir efficacement un apport sanguin à la zone du myocarde sous-tendue par des artères coronaires natives malades ou occluses. Ces vaisseaux de "dérivation native" pourraient alors soulager l'ischémie myocardique, améliorer les performances ventriculaires gauches régionales et globales, atténuer les symptômes de l'angine de poitrine et potentiellement améliorer le pronostic du patient. Les candidats pour la stimulation pharmacologique de l'angiogenèse thérapeutique dans l'ischémie cardiaque comprennent les cytokines angiogéniques telles que les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF), les facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGF), le facteur de croissance/diffusion des hépatocytes (HGF/SF), les chimiokines CXC telles que l'interleukine 8 (IL8) et la protéine chimioattractante 1 des monocytes (MCP-1), des facteurs de croissance impliqués dans la maturation de l'arbre vasculaire tels que les angiopoïétines et le Platelet Derived Growth Factor (PDGF) et des facteurs de transcription qui stimulent l'expression des cytokines angiogéniques et de leurs récepteurs tels que le Hypoxia-Induced Factor 1α (HIF1α).

Suite aux résultats prometteurs d'études précliniques et non contrôlées, plusieurs essais randomisés contrôlés par placebo chez l'homme, utilisant certains de ces candidats, ont montré au mieux une amélioration modeste des paramètres cliniques ou des capacités d'amélioration de la perfusion. Bien que l'angiogenèse thérapeutique utilisant des facteurs favorisant l'angiogenèse soit un domaine de recherche actif, elle en est encore à ses balbutiements et aucune stratégie de ce type n'a encore été acceptée comme thérapie adjuvante pour les cardiopathies ischémiques chroniques.

Dans cette étude, l'oxygénothérapie hyperbare (OHB) est proposée comme un possible stimulateur angiogénique in vivo pour améliorer la perfusion myocardique microvasculaire. Étonnamment, l'OHB n'a pas été largement évaluée chez les patients atteints de cardiopathie ischémique chronique stable et à ce jour, son évaluation dans les maladies cardiovasculaires était principalement dans le contexte du syndrome coronarien aigu, de l'amélioration des lésions de reperfusion ischémique et de la recherche sur les cellules souches.

L'OHB a été étudiée pour le traitement de nombreuses maladies depuis plus de 300 ans.

L'effet principal de l'OHB est d'augmenter la solubilité de l'oxygène dans le plasma à un niveau suffisant pour soutenir les tissus avec un apport minimal d'oxygène assuré par l'hémoglobine. Le transport de l'oxygène vers les mitochondries, les principaux sites d'utilisation de l'oxygène dans chaque cellule individuelle, se produit par diffusion, via une diminution progressive du gradient de pression d'oxygène moteur. Le gradient d'oxygène de diffusion est un vecteur indiquant la direction du plus grand taux de changement entre l'oxygène dissous dans le sang et l'oxygène dans la cellule/le tissu entier. Dans l'ensemble, respirer de l'oxygène dans des conditions hyperbares s'est avéré être un moyen puissant d'augmenter la tension artérielle en oxygène, ainsi que la tension tissulaire en oxygène. Par exemple, à 2 atmosphères absolues (ATA), la tension plasmatique en O2 dépasse 1110 mmHg, alors que dans des conditions environnementales normales, c'est-à-dire au niveau de la mer, elle n'atteint que 98 mmHg. Comme on peut en conclure, les conditions hyperbares peuvent fournir une augmentation d'environ dix fois des quantités d'O2 atteignant le tissu cardiaque hypoxique. La thérapie HBO est bien tolérée et a été considérée comme sûre lorsqu'elle est utilisée selon les protocoles standard, avec une pression d'oxygène ne dépassant pas 3 ATA et des séances de traitement limitées à un maximum de 120 min.

Plusieurs études ont suggéré que l'OHB peut améliorer l'angiogenèse, mais la démonstration d'une perfusion myocardique améliorée (vraisemblablement via l'angiogenèse thérapeutique) chez l'homme n'a jamais été tentée. Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que le tissu myocardique viable chroniquement ischémique est dans un état de déséquilibre chronique entre la demande et l'apport d'oxygène et que l'angiogenèse induite par l'ischémie physiologique au cours des processus de régénération/réparation, visant à rétablir l'apport d'oxygène, a été « épuisée ». Étant donné que tous les processus de régénération/réparation ont un dénominateur commun : ils dépendent tous de l'énergie/de l'oxygène, il est possible que l'OHB puisse permettre les changements métaboliques nécessaires pour relancer ces processus de régénération, simplement en fournissant l'énergie/l'oxygène manquant.

Méthode:

Après avoir signé le consentement éclairé, les patients seront randomisés de manière 1: 1 dans le groupe traité ou le groupe témoin croisé. Après la randomisation, les patients seront invités à une évaluation de base comprenant un examen complet de leur état de santé et un examen physique complet. Les patients seront informés de s'abstenir de tout changement dans leurs médicaments chroniques ou leur mode de vie (par ex. régime d'exercice) et d'éviter de nouveaux médicaments à moins qu'ils ne soient cliniquement indiqués et approuvés par les investigateurs de l'étude. Des évaluations de la qualité de vie (QOL) (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] traduit en hébreu) ​​seront effectuées au départ et tous les 2 mois pendant la période de contrôle ou après la période de traitement.

Après leur inclusion, tous les patients subiront une étude de perfusion myocardique de base. Ensuite, les patients seront randomisés en deux groupes : un groupe traité et un groupe croisé. Les patients du groupe traité subiront un traitement HBOT pendant 2 mois et après cela, ils répéteront l'étude de perfusion myocardique et le questionnaire du même protocole, avant d'entrer dans une période de contrôle de 2 mois. Les patients du groupe croisé seront évalués au départ, après une période de contrôle de 2 mois sans traitement et après une période de 2 mois de traitement HBOT (après le croisement avec HBOT).

Le protocole de traitement HBOT suivant sera pratiqué : 40 séances quotidiennes, 90 minutes d'oxygène à 100 % à une pression de 2 ATA chacune, cinq jours par semaine pendant 8 semaines.