Hyperbar iltterapi hos patienter med kronisk stabil iskæmisk hjertesygdom: en mulighed for terapeutisk angiogenese?

Iskæmisk hjertesygdom er den største dødsårsag i USA og næsthyppigst i Israel. Myokardieiskæmi hersker, når der opstår ubalance mellem iltbehov og levering til myokardiet: på grund af øget iltbehov ud over, hvad der kan leveres af øget koronar flow; på grund af begrænsning af blodgennemstrømningen fra obstruktion eller stenose i koronarcirkulationen i lyset af bevaret iltbehov; eller kombination af disse processer. Der er to hovedårsager til begrænset blodtilførsel til myokardiet: Epikardie aterosklerotisk koronarsygdom eller dysfunktionel koronar mikrocirkulation. De to processer forekommer ofte sammen hos den samme patient i betragtning af lighederne mellem de risikofaktorer, der ligger til grund for begge. Da blodkarrene ikke leverer tilstrækkelig hvile eller maksimal koronar blodgennemstrømning, enten gradvist over mange år eller brat under et forløb af en akut hændelse, forværres myokardiesegmentelt kompromis og dermed den globale hjertefunktion.

Det funktionelle kendetegn ved iskæmiske venstre ventrikulære (LV) segmenter er deres utilstrækkelige kontraktilitet, manifesteret som hypokinetiske eller akinetiske segmenter, når de undersøges ved hjælp af enten invasive eller ikke-invasive LV funktionelle undersøgelser. Iskæmiske myokardieceller kan udvikle sig til cellulær død og irreversibel ardannelse. Imidlertid kan andre celler opretholde levedygtighed. Disse levedygtige myokardiesegmenter er af særlig klinisk betydning i betragtning af deres evne til at genoptage kontraktilitet med tilstrækkelig optimal medicinsk terapi og/eller revaskulariseringsoptimering.

Gate SPECT-teknologi tillader evaluering af myokardieperfusion og myokardiesegmentel levedygtighed hos patienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom. Undersøgelser, der evaluerer myokardieperfusionsundersøgelsers evne til at forudsige kliniske resultater, er modstridende, idet mange har vist evne til at forudsige endepunkter for sygelighed og dødelighed, mens andre ikke gjorde det.

Det er imidlertid intuitivt tænkeligt, at invasive og ikke-invasive tilgange, der er i stand til at reducere iskæmisk byrde som bestemt af myokardieperfusionsbilleddannelse, er et vigtigt mål for behandlingen af ​​patienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom.

Forskellige standard invasive tilgange som perkutan koronar angioplastik (PCI) og koronar bypasstransplantation (CABG) har vist sig at øge myokardieperfusionen, når serielle undersøgelser blev sammenlignet før og efter interventionen. Ydermere har ikke-invasiv anti-anginal medicin som calciumkanalblokkere, betablokkere og nitrater samt statiner vist sig at give en tilsvarende forbedring i myokardieperfusionsbilleder som kombinationer af disse behandlinger, som krævet af moderne evidensbaserede retningslinjer. Det formodes, at disse ikke-invasive tilgange enten nedsætter myokardiets iltbehov (f.eks. betablokker) eller øge koronar udvidelse (f.eks. Nitrater) som det terapeutiske middel, hvormed de bidrager til reduktion af iskæmi.

I løbet af det sidste årti eller deromkring er begrebet "terapeutisk angiogenese" opstået ud fra observationen af, at et betydeligt antal patienter ikke er kandidater til standard revaskulariseringsprocedurer eller har ufuldstændig revaskularisering med konventionelle procedurer som PCI eller CABG. For eksempel, hos patienter med to- eller trekar-koronararteriesygdom, lykkedes fuldstændig revaskularisering i henholdsvis 23 % og 9 % af tilfældene i én rapport. Målet med terapeutisk angiogenese er induktionen af ​​nye kranspulsårer, der effektivt kan give blodforsyning til det område af myokardiet, der er dækket af syge eller tilstoppede native koronararterier. Disse "native bypass"-kar kunne derefter lindre myokardieiskæmi, forbedre regional og global venstre ventrikelydelse, mindske symptomer på angina og potentielt forbedre patientprognosen. Kandidater til farmakologisk stimulering af terapeutisk angiogenese i hjerteiskæmi inkluderer angiogene cytokiner såsom fibroblast vækstfaktorer (FGF), vaskulære endoteliale vækstfaktorer (VEGF), hepatocytvækst/spredningsfaktor (HGF/SF), CXC kemokiner såsom interleukin 8 (interleukin) og monocytter kemoattraktant protein 1 (MCP-1), vækstfaktorer involveret i modning af det vaskulære træ, såsom angiopoietiner og blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF) og transkriptionsfaktorer, der stimulerer ekspression af angiogene cytokiner og deres receptorer, såsom Hypoxia-induceret faktor 1α (HIF1a).

Efter lovende resultater fra prækliniske og ikke-kontrollerede undersøgelser har adskillige randomiserede placebokontrollerede forsøg med mennesker, ved brug af nogle af disse kandidater, i bedste fald vist beskeden forbedring af kliniske endepunkter eller perfusionsforøgende evner. Selvom terapeutisk angiogenese under anvendelse af angiogenese-forstærkende faktorer er en aktiv forskningsarena, er den stadig i sin vorden, og ingen sådan strategi har endnu opnået accept som adjuverende terapi for kronisk iskæmisk hjertesygdom.

I denne undersøgelse foreslås hyperbar oxygenterapi (HBOT) som en mulig in vivo angiogen stimulator til forbedring af mikrovaskulær myokardieperfusion. Overraskende nok er HBOT ikke blevet grundigt evalueret hos patienter med kronisk stabil iskæmisk hjertesygdom, og til dato har dets evaluering i hjerte-kar-sygdomme primært været i forbindelse med akut koronarsyndrom, forbedring af iskæmisk reperfusionsskade og stamcelleforskning.

HBOT er blevet undersøgt til behandling af adskillige sygdomme i mere end 300 år.

Den primære virkning af HBOT er at øge opløseligheden af ​​ilt i plasma til et niveau, der er tilstrækkeligt til at understøtte væv med minimal ilttilførsel, der videreføres af hæmoglobin. Transport af ilt til mitokondrier, de vigtigste steder for iltudnyttelse i hver enkelt celle, sker ved diffusion via et trinvist fald i den drivende ilttrykgradient. Diffusionsiltgradient er en vektor, der angiver retningen for den største ændringshastighed mellem oxygen opløst i blodet og oxygen i cellen/hele vævet. Som helhed har vejrtrækning af ilt under hyperbariske forhold vist sig at være et potent middel til at øge arteriel iltspænding, såvel som vævsiltspænding. For eksempel, ved 2 absolutte atmosfærer (ATA), stiger plasma O2-spændingen over 1110 mmHg, hvorimod den ved normale miljøforhold, dvs. ved havoverfladen, kun når 98 mmHg. Som det kan konkluderes, kan hyperbariske tilstande give omkring en ti gange stigning i mængderne af O2, der når det hypoxiske hjertevæv. HBO-terapi tolereres godt og er blevet betragtet som sikker, når den anvendes i henhold til standardprotokollerne, med ilttryk, der ikke overstiger 3 ATA og behandlingssessioner begrænset til maksimalt 120 min.

Flere undersøgelser har antydet, at HBOT kan forbedre angiogenese, men at demonstrere øget myokardieperfusion (formodentlig via terapeutisk angiogenese) hos mennesker er aldrig blevet forsøgt. Forskerne antog, at kronisk iskæmisk levedygtigt myokardievæv er i en tilstand af kronisk iltbehov/leveringsubalance, og at fysiologisk iskæmi-induceret angiogenese under regenerative/reparationsprocesser, rettet mod at genoprette ilttilførsel, er blevet "brændt ud". Da alle regenerative/reparationsprocesser har en fællesnævner: de er alle energi/ilt-afhængige, kan det være muligt, at HBOT kan aktivere de metaboliske ændringer, der er nødvendige for at genantænde disse regenereringsprocesser, blot ved at tilføre den manglende energi/ilt.

Metode:

Efter at have underskrevet det informerede samtykke vil patienterne blive randomiseret i forholdet 1:1 til den behandlede eller kontrolkrydsgruppen. Efter randomiseringen vil patienterne blive inviteret til baseline-evaluering, der omfattede fuld gennemgang af deres medicinske status og fuldstændig fysisk undersøgelse. Patienter vil blive instrueret i at afstå fra enhver ændring i deres kroniske medicin eller livsstil (f. træningsregime) og for at undgå ny medicin, medmindre det er klinisk indiceret og godkendt af undersøgelsens efterforskere. Vurderinger af livskvalitet (QOL) (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] oversat til hebraisk) vil blive afsluttet ved baseline og hver anden måned i kontrolperioden eller efter behandlingsperioden.

Efter deres inklusion vil alle patienter gennemgå baseline myokardieperfusionsundersøgelse. Bagefter vil patienter blive randomiseret til to grupper: en behandlet gruppe og en krydsgruppe. Patienter i den behandlede gruppe vil gennemgå HBOT-behandling i 2 måneder og derefter gentage samme protokol myokardieperfusionsundersøgelse og spørgeskema, før de går ind i en kontrolperiode på 2 måneder. Patienter i krydsgruppen vil blive evalueret ved baseline, efter en 2 måneders kontrolperiode uden behandling og efter 2 måneders periode med HBOT-behandling (efter krydsning til HBOT).

Følgende HBOT-behandlingsprotokol vil blive praktiseret: 40 daglige sessioner, 90 minutter med 100 % ilt ved tryk på 2 ATA hver, fem dage om ugen i 8 uger.