Oxigenoterapia Hiperbárica em Pacientes com Cardiopatia Isquêmica Crônica Estável: Uma Opção para Angiogênese Terapêutica?

A doença isquêmica do coração é a principal causa de mortalidade nos Estados Unidos e a segunda mais comum em Israel. A isquemia miocárdica prevalece quando ocorre um desequilíbrio entre a demanda de oxigênio e a entrega ao miocárdio: devido ao aumento da demanda de oxigênio além do que pode ser fornecido pelo aumento do fluxo coronário; devido à restrição do fluxo sanguíneo por obstrução ou estenose na circulação coronariana diante da demanda preservada de oxigênio; ou combinação destes processos. Existem duas causas principais para o suprimento sanguíneo restrito ao miocárdio: doença coronariana aterosclerótica epicárdica ou microcirculação coronariana disfuncional. Os dois processos geralmente ocorrem simultaneamente no mesmo paciente, dadas as semelhanças entre os fatores de risco subjacentes a ambos. Como os vasos sanguíneos falham em fornecer repouso adequado ou fluxo sanguíneo coronário máximo, gradualmente ao longo de muitos anos ou abruptamente durante o curso de um evento agudo, o comprometimento segmentar do miocárdio e, portanto, a função cardíaca global se deterioram.

A característica funcional dos segmentos isquêmicos do ventrículo esquerdo (VE) é sua contratilidade inadequada, manifestada como segmentos hipocinéticos ou acinéticos quando examinados por meio de estudos funcionais invasivos ou não invasivos do VE. Células miocárdicas isquêmicas podem evoluir para morte celular e formação de cicatriz irreversível. No entanto, outras células podem manter a viabilidade. Esses segmentos miocárdicos viáveis ​​são de importância clínica particular devido à sua capacidade de retomar a contratilidade com terapia médica adequada e/ou otimização da revascularização.

A tecnologia Gate SPECT permite a avaliação da perfusão miocárdica e viabilidade segmentar miocárdica em pacientes com cardiopatia isquêmica crônica. Os estudos que avaliam a capacidade dos estudos de perfusão miocárdica em prever desfechos clínicos são contraditórios, pois muitos demonstraram capacidade de prever desfechos de morbidade e mortalidade, enquanto outros não.

No entanto, é intuitivamente concebível que abordagens invasivas e não invasivas que são capazes de reduzir a carga isquêmica, conforme determinado pela imagem de perfusão miocárdica, sejam uma meta importante para o tratamento de pacientes com cardiopatia isquêmica crônica.

Diferentes abordagens invasivas padrão, como angioplastia coronária percutânea (ICP) e cirurgia de revascularização miocárdica (CABG), mostraram aumentar a perfusão miocárdica quando estudos seriados foram comparados antes e depois da intervenção. Além disso, medicamentos antianginosos não invasivos, como bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores e nitratos, bem como estatinas, demonstraram produzir melhora semelhante nas imagens de perfusão miocárdica, assim como combinações desses tratamentos, conforme exigido pelas diretrizes modernas baseadas em evidências. Presume-se que essas abordagens não invasivas diminuam a demanda de oxigênio do miocárdio (p. betabloqueador) ou aumentar a dilatação coronária (p. Nitratos) como o meio terapêutico pelo qual contribuem para a redução da isquemia.

Durante a última década, o conceito de "angiogênese terapêutica" surgiu da observação de que um número significativo de pacientes não são candidatos a procedimentos de revascularização padrão ou têm revascularização incompleta com procedimentos convencionais como PCI ou CABG. Por exemplo, em pacientes com doença arterial coronariana de dois ou três vasos, a revascularização completa foi bem-sucedida em 23% e 9% dos casos, respectivamente em um relatório. O objetivo da angiogênese terapêutica é a indução de novos vasos arteriais coronários que possam efetivamente fornecer suprimento sanguíneo para a área do miocárdio subtendida por artérias coronárias nativas doentes ou ocluídas. Esses vasos de "desvio nativo" poderiam então aliviar a isquemia miocárdica, melhorar o desempenho ventricular esquerdo regional e global, diminuir os sintomas de angina e potencialmente melhorar o prognóstico do paciente. Os candidatos para a estimulação farmacológica da angiogênese terapêutica na isquemia cardíaca incluem citocinas angiogênicas, como Fatores de Crescimento de Fibroblastos (FGF), Fatores de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), Fator de Crescimento/Dispersão de Hepatócitos (HGF/SF), quimiocinas CXC, como interleucina 8 (IL8) e proteína quimioatraente de monócitos 1 (MCP-1), fatores de crescimento envolvidos na maturação da árvore vascular, como angiopoietinas e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fatores de transcrição que estimulam a expressão de citocinas angiogênicas e seus receptores, como o fator 1α induzido por hipóxia (HIF1α).

Após resultados promissores de estudos pré-clínicos e não controlados, vários estudos randomizados controlados por placebo em humanos, usando alguns desses candidatos, mostraram, na melhor das hipóteses, uma modesta melhora nos desfechos clínicos ou capacidades de aumento da perfusão. Embora a angiogênese terapêutica usando fatores que aumentam a angiogênese seja uma área de pesquisa ativa, ela ainda está em sua infância e nenhuma dessas estratégias alcançou aceitação como terapia adjuvante para doença cardíaca isquêmica crônica.

Neste estudo, a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) é proposta como um possível estimulador angiogênico in vivo para melhorar a perfusão miocárdica microvascular. Surpreendentemente, a OHB não foi amplamente avaliada em pacientes com doença cardíaca isquêmica crônica estável e, até o momento, sua avaliação em doenças cardiovasculares foi principalmente no contexto da síndrome coronariana aguda, melhora da lesão de isquemia-reperfusão e pesquisa com células-tronco.

A OHB tem sido investigada para o tratamento de inúmeras doenças por mais de 300 anos.

O principal efeito da OHB é aumentar a solubilidade do oxigênio no plasma a um nível suficiente para manter os tecidos com suprimento mínimo de oxigênio transportado pela hemoglobina. O transporte de oxigênio para as mitocôndrias, os principais locais de utilização de oxigênio dentro de cada célula individual, ocorre por difusão, por meio de uma diminuição gradual no gradiente de pressão de oxigênio. O gradiente de difusão de oxigênio é um vetor que indica a direção da maior taxa de mudança entre o oxigênio dissolvido no sangue e o oxigênio dentro da célula/tecido inteiro. Como um todo, a respiração de oxigênio em condições hiperbáricas demonstrou ser um meio potente de aumentar a tensão de oxigênio arterial, bem como a tensão de oxigênio nos tecidos. Por exemplo, a 2 atmosferas absolutas (ATA), a tensão plasmática de O2 sobe acima de 1110 mmHg, enquanto em condições ambientais normais, ou seja, ao nível do mar, atinge apenas 98 mmHg. Como se pode concluir, as condições hiperbáricas podem proporcionar um aumento de cerca de dez vezes nas quantidades de O2 que atingem o tecido cardíaco hipóxico. A terapia com HBO é bem tolerada e tem sido considerada segura quando utilizada de acordo com os protocolos padrão, com pressão de oxigênio não superior a 3 ATA e sessões de tratamento limitadas a no máximo 120 min.

Vários estudos sugeriram que a OHB pode aumentar a angiogênese, mas nunca foi tentada a demonstração de perfusão miocárdica aumentada (presumivelmente via angiogênese terapêutica) em humanos. Os investigadores levantaram a hipótese de que o tecido miocárdico viável cronicamente isquêmico está em um estado de desequilíbrio crônico de demanda/fornecimento de oxigênio e que a angiogênese induzida por isquemia fisiológica durante os processos regenerativos/reparadores, com o objetivo de restaurar o fornecimento de oxigênio, foi "esgotada". Uma vez que todos os processos regenerativos/reparadores têm um denominador comum: todos são dependentes de energia/oxigênio, pode ser possível que a OHB possa possibilitar as mudanças metabólicas necessárias para reativar esses processos de regeneração, simplesmente fornecendo a energia/oxigênio ausente.

Método:

Após a assinatura do consentimento informado, os pacientes serão randomizados na proporção de 1:1 para o grupo tratado ou controle cruzado. Após a randomização, os pacientes serão convidados para avaliação inicial que incluiu revisão completa de seu estado médico e exame físico completo. Os pacientes serão instruídos a abster-se de quaisquer mudanças em seus medicamentos crônicos ou estilo de vida (por exemplo, regime de exercícios) e evitar novos medicamentos, a menos que clinicamente indicado e aprovado pelos investigadores do estudo. As avaliações de qualidade de vida (QOL) (Questionário de Angina de Seattle [SAQ] traduzido para o hebraico) serão concluídas no início do estudo e a cada 2 meses no período de controle ou após o período de tratamento.

Após sua inclusão, todos os pacientes serão submetidos a estudo basal de perfusão miocárdica. Posteriormente, os pacientes serão randomizados em dois grupos: um grupo tratado e um grupo cruzado. Os pacientes do grupo tratado serão submetidos a tratamento com OHB por 2 meses e depois repetirão o mesmo protocolo de estudo de perfusão miocárdica e questionário, antes de entrarem em um período de controle de 2 meses. Os pacientes do grupo cruzado serão avaliados no início do estudo, após um período de controle de 2 meses sem tratamento e após um período de 2 meses de tratamento com OHB (após o cruzamento para OHB).

Será praticado o seguinte protocolo de tratamento de OHB: 40 sessões diárias, 90 minutos de oxigênio 100% na pressão de 2 ATA cada, cinco dias por semana durante 8 semanas.