Hyperbar syreterapi hos patienter med kronisk stabil ischemisk hjärtsjukdom: ett alternativ för terapeutisk angiogenes?

Ischemisk hjärtsjukdom är den vanligaste dödsorsaken i USA och näst vanligast i Israel. Myokardischemi råder när obalans mellan syrebehov och leverans till myokardiet inträffar: på grund av ökat syrebehov utöver vad som kan levereras av ökat kranskärlsflöde; på grund av begränsning av blodflödet från obstruktion eller stenos i kranskärlscirkulationen inför bibehållen syrebehov; eller en kombination av dessa processer. Det finns två huvudorsaker till begränsad blodtillförsel till myokardiet: epikardiell aterosklerotisk kranskärlssjukdom eller dysfunktionell koronar mikrocirkulation. De två processerna förekommer ofta samtidigt hos samma patient med tanke på likheterna mellan de riskfaktorer som ligger bakom båda. Eftersom blodkärlen misslyckas med att leverera adekvat vila eller maximalt kranskärlsblodflöde, antingen gradvis under många år eller plötsligt under ett förlopp av en akut händelse, försämras myokardsegmenten och därmed den globala hjärtfunktionen.

Det funktionella kännetecknet för ischemiska vänsterkammarsegment (LV) är deras otillräckliga kontraktilitet, manifesterad som hypokinetiska eller akinetiska segment när de undersöks med antingen invasiva eller icke-invasiva LV-funktionella studier. Ischemiska myokardceller kan utvecklas till celldöd och irreversibel ärrbildning. Emellertid kan andra celler bibehålla livsduglighet. Dessa livskraftiga myokardiska segment är av särskild klinisk betydelse med tanke på deras förmåga att återuppta kontraktiliteten med adekvat optimal medicinsk terapi och/eller revaskulariseringsoptimering.

Gate SPECT-teknologin möjliggör utvärdering av myokardperfusion och myokardial segmentell viabilitet hos patienter med kronisk ischemisk hjärtsjukdom. Studier som utvärderar förmågan hos myokardperfusionsstudier att förutsäga kliniska resultat är motsägelsefulla eftersom många har visat förmåga att förutsäga sjuklighet och dödlighetsändpunkter medan andra inte gjorde det.

Emellertid är det intuitivt tänkbart att invasiva och icke-invasiva tillvägagångssätt som kan minska ischemisk börda som bestäms av myokardperfusionsavbildning, är ett viktigt mål för behandlingen av patienter med kronisk ischemisk hjärtsjukdom.

Olika invasiva standardmetoder som perkutan koronar angioplastik (PCI) och kranskärlsbypasstransplantation (CABG) har visat sig öka myokardperfusionen när seriestudier jämfördes före och efter interventionen. Vidare har icke-invasiva anti-anginala läkemedel som kalciumkanalblockerare, betablockerare och nitrater samt statiner visat sig ge förbättringar i hjärtperfusionsbilder på samma sätt som kombinationer av dessa behandlingar, vilket krävs av moderna evidensbaserade riktlinjer. Det antas att dessa icke-invasiva tillvägagångssätt antingen minskar myokardial syrebehov (t.ex. betablockerare) eller öka kranskärlsvidgningen (t.ex. Nitrater) som det terapeutiska medel genom vilket de bidrar till ischemiminskning.

Under det senaste decenniet eller så har begreppet "terapeutisk angiogenes" vuxit fram ur observationen att ett betydande antal patienter inte är kandidater för standardrevaskulariseringsprocedurer eller har ofullständig revaskularisering med konventionella procedurer som PCI eller CABG. Till exempel, hos patienter med kranskärlssjukdom med två eller tre kärl, var fullständig revaskularisering framgångsrik i 23 % respektive 9 % av fallen i en rapport. Målet med terapeutisk angiogenes är induktionen av nya kransartärkärl som effektivt kan ge blodtillförsel till det område av myokardiet som täcks av sjuka eller tilltäppta naturliga kransartärer. Dessa "native bypass"-kärl skulle sedan kunna lindra myokardischemi, förbättra regional och global vänsterkammarprestanda, minska symtom på angina och potentiellt förbättra patientens prognos. Kandidater för farmakologisk stimulering av terapeutisk angiogenes vid hjärtischemi inkluderar angiogena cytokiner såsom fibroblasttillväxtfaktorer (FGF), vaskulära endoteltillväxtfaktorer (VEGF), hepatocyttillväxt/spridningsfaktor (HGF/SF), CXC-kemokiner såsom interleukin 8 (interleukin) och monocyter kemoattraherande protein 1 (MCP-1), tillväxtfaktorer involverade i mognad av det vaskulära trädet såsom angiopoietiner och trombocythärledd tillväxtfaktor (PDGF) och transkriptionsfaktorer som stimulerar uttryck av angiogena cytokiner och deras receptorer såsom hypoxiinducerad faktor 1α (HIFla).

Efter lovande resultat från prekliniska och icke-kontrollerade studier har flera randomiserade placebokontrollerade studier på människor, med användning av några av dessa kandidater, visat i bästa fall måttlig förbättring av kliniska endpoints eller perfusionsförbättrande förmåga. Även om terapeutisk angiogenes med användning av angiogenesförbättrande faktorer är en aktiv forskningsarena, är den fortfarande i sin linda och ingen sådan strategi har ännu uppnått acceptans som adjuvant terapi för kronisk ischemisk hjärtsjukdom.

I denna studie föreslås hyperbar syreterapi (HBOT) som en möjlig in vivo angiogen stimulator för att förbättra mikrovaskulär myokardperfusion. Överraskande nog har HBOT inte utvärderats i stor omfattning hos patienter med kronisk stabil ischemisk hjärtsjukdom och hittills har dess utvärdering i kardiovaskulära sjukdomar främst gjorts i samband med akut koronarsyndrom, förbättring av ischemisk reperfusionsskada och stamcellsforskning.

HBOT har undersökts för behandling av många sjukdomar i mer än 300 år.

Den huvudsakliga effekten av HBOT är att öka lösligheten av syre i plasma till en nivå som är tillräcklig för att stödja vävnader med minimal syretillförsel som bärs av hemoglobin. Transport av syre till mitokondrier, de huvudsakliga platserna för syreanvändning inom varje enskild cell, sker genom diffusion, via en stegvis minskning av den drivande syretrycksgradienten. Diffusionssyregradient är en vektor som indikerar riktningen för den största förändringshastigheten mellan syre löst i blodet och syre i cellen/hela vävnaden. Som helhet har andning av syre under hyperbara förhållanden visat sig vara ett potent medel för att öka arteriell syrespänning, såväl som vävnadssyrespänning. Till exempel, vid 2 absoluta atmosfärer (ATA), stiger plasma O2-spänningen över 1110 mmHg, medan den vid normala miljöförhållanden, dvs vid havsnivån, bara når 98 mmHg. Som kan dras slutsatsen kan hyperbara tillstånd ge ungefär en tiofaldig ökning av mängderna O2 som når den hypoxiska hjärtvävnaden. HBO-terapi tolereras väl och har ansetts vara säker när den används enligt standardprotokollen, med syretryck som inte överstiger 3 ATA och behandlingssessioner begränsade till maximalt 120 min.

Flera studier har föreslagit att HBOT kan förbättra angiogenes, men att visa ökad myokardperfusion (förmodligen via terapeutisk angiogenes) hos människor har aldrig försökts. Utredarna antog att kroniskt ischemisk livskraftig myokardvävnad är i ett tillstånd av kronisk syrebehov/tillförselobalans och att fysiologisk ischemi-inducerad angiogenes under regenerativa/reparationsprocesser, som syftar till att återställa syretillförseln, har "bränts ut". Eftersom alla regenerativa/reparationsprocesser har en gemensam nämnare: de är alla energi/syreberoende, kan det vara möjligt att HBOT kan möjliggöra de metaboliska förändringar som behövs för att återuppliva dessa regenereringsprocesser, helt enkelt genom att tillföra den saknade energin/syren.

Metod:

Efter att ha undertecknat det informerade samtycket kommer patienter att randomiseras i 1:1-sätt till den behandlade eller kontrollkorsgruppen. Efter randomiseringen kommer patienter att bjudas in för baslinjeutvärdering som inkluderade fullständig genomgång av deras medicinska status och fullständig fysisk undersökning. Patienter kommer att instrueras att avstå från förändringar i sina kroniska mediciner eller livsstil (t.ex. träningsregimen) och för att undvika nya mediciner såvida de inte är kliniskt indicerade och godkända av studiens utredare. Utvärderingar av livskvalitet (QOL) (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] översatt till hebreiska) kommer att slutföras vid baslinjen och varannan månad under kontrollperioden eller efter behandlingsperioden.

Efter deras inkludering kommer alla patienter att genomgå en baslinjestudie av myokardperfusion. Efteråt kommer patienter att randomiseras till två grupper: en behandlad grupp och en korsgrupp. Patienter i den behandlade gruppen kommer att genomgå HBOT-behandling i 2 månader och kommer efter det att upprepa myokardperfusionsstudien och frågeformuläret med samma protokoll innan de går in i en 2 månaders kontrollperiod. Patienter i korsgruppen kommer att utvärderas vid baslinjen, efter en 2 månaders kontrollperiod utan behandling och efter 2 månaders HBOT-behandling (efter korsningen till HBOT).

Följande HBOT-behandlingsprotokoll kommer att praktiseras: 40 dagliga sessioner, 90 minuter med 100 % syre vid ett tryck på 2 ATA vardera, fem dagar i veckan i 8 veckor.