Oxigenoterapia hiperbárica en pacientes con cardiopatía isquémica crónica estable: ¿una opción para la angiogénesis terapéutica?

La cardiopatía isquémica es la principal causa de mortalidad en los Estados Unidos y la segunda más común en Israel. La isquemia miocárdica prevalece cuando se produce un desequilibrio entre la demanda de oxígeno y el suministro al miocardio: debido a una mayor demanda de oxígeno más allá de lo que puede suministrarse mediante un aumento del flujo coronario; por restricción del flujo sanguíneo por obstrucción o estenosis en la circulación coronaria ante demanda de oxígeno conservada; o combinación de estos procesos. Hay dos causas principales para el suministro de sangre restringido al miocardio: enfermedad coronaria aterosclerótica epicárdica o microcirculación coronaria disfuncional. Los dos procesos suelen coexistir en el mismo paciente dadas las similitudes entre los factores de riesgo subyacentes a ambos. A medida que los vasos sanguíneos no logran suministrar un flujo sanguíneo coronario máximo o en reposo adecuado, ya sea gradualmente durante muchos años o abruptamente durante el curso de un evento agudo, se deteriora el compromiso segmentario del miocardio y, por lo tanto, la función cardíaca global.

El sello funcional de los segmentos isquémicos del ventrículo izquierdo (LV) es su contractilidad inadecuada, que se manifiesta como segmentos hipocinéticos o acinéticos cuando se examinan mediante estudios funcionales del LV invasivos o no invasivos. Las células miocárdicas isquémicas pueden progresar hacia la muerte celular y la formación de cicatrices irreversibles. Sin embargo, otras células pueden mantener la viabilidad. Estos segmentos de miocardio viables son de particular importancia clínica dada su capacidad para reanudar la contractilidad con una terapia médica óptima adecuada y/o una optimización de la revascularización.

La tecnología Gate SPECT permite la evaluación de la perfusión miocárdica y la viabilidad segmentaria del miocardio en pacientes con cardiopatía isquémica crónica. Los estudios que evalúan la capacidad de los estudios de perfusión miocárdica para predecir los resultados clínicos son contradictorios, ya que muchos han demostrado capacidad para predecir los puntos finales de morbilidad y mortalidad, mientras que otros no.

Sin embargo, es intuitivamente concebible que los enfoques invasivos y no invasivos que pueden reducir la carga isquémica determinada por imágenes de perfusión miocárdica, sean un objetivo importante para el tratamiento de pacientes con cardiopatía isquémica crónica.

Se ha demostrado que diferentes enfoques invasivos estándar como la angioplastia coronaria percutánea (PCI) y el injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) aumentan la perfusión miocárdica cuando se compararon estudios en serie antes y después de la intervención. Además, se ha demostrado que los medicamentos antianginosos no invasivos como los bloqueadores de los canales de calcio, los bloqueadores beta y los nitratos, así como las estatinas, producen una mejora similar en las imágenes de perfusión miocárdica al igual que las combinaciones de estos tratamientos, según lo exigen las pautas modernas basadas en la evidencia. Se supone que estos enfoques no invasivos disminuyen la demanda de oxígeno del miocardio (p. betabloqueante) o aumentar la dilatación coronaria (p. Nitratos) como medio terapéutico por el cual contribuyen a la reducción de la isquemia.

Durante la última década más o menos, el concepto de "angiogénesis terapéutica" surgió de la observación de que un número significativo de pacientes no son candidatos para los procedimientos de revascularización estándar o tienen una revascularización incompleta con procedimientos convencionales como PCI o CABG. Por ejemplo, en pacientes con enfermedad arterial coronaria de dos o tres vasos, la revascularización completa tuvo éxito en el 23 % y el 9 % de los casos, respectivamente, en un informe. El objetivo de la angiogénesis terapéutica es la inducción de nuevos vasos arteriales coronarios que puedan proporcionar de manera efectiva un suministro de sangre al área del miocardio subtendida por arterias coronarias nativas enfermas u ocluidas. Estos vasos de "derivación nativos" podrían aliviar la isquemia miocárdica, mejorar el rendimiento ventricular izquierdo regional y global, disminuir los síntomas de angina y mejorar potencialmente el pronóstico del paciente. Los candidatos para la estimulación farmacológica de la angiogénesis terapéutica en la isquemia cardíaca incluyen citocinas angiogénicas como los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento/dispersión de hepatocitos (HGF/SF), quimiocinas CXC como la interleucina 8 (IL8) y monocitos proteína quimioatrayente 1 (MCP-1), factores de crecimiento implicados en la maduración del árbol vascular como las angiopoyetinas y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factores de transcripción que estimulan la expresión de citoquinas angiogénicas y sus receptores como el factor 1α inducido por hipoxia (HIF1α).

Tras resultados prometedores de estudios preclínicos y no controlados, varios ensayos aleatorios controlados con placebo en humanos, utilizando algunos de estos candidatos, han demostrado, en el mejor de los casos, una modesta mejora de los criterios de valoración clínicos o capacidades de mejora de la perfusión. Aunque la angiogénesis terapéutica que usa factores potenciadores de la angiogénesis es un campo de investigación activo, todavía está en pañales y ninguna estrategia de este tipo ha logrado aún aceptación como terapia adyuvante para la cardiopatía isquémica crónica.

En este estudio, la oxigenoterapia hiperbárica (TOHB) se propone como un posible estimulador angiogénico in vivo para mejorar la perfusión miocárdica microvascular. Sorprendentemente, TOHB no se ha evaluado de forma exhaustiva en pacientes con cardiopatía isquémica crónica estable y, hasta la fecha, su evaluación en enfermedades cardiovasculares se realizó principalmente en el contexto del síndrome coronario agudo, la mejora de la lesión por reperfusión isquémica y la investigación con células madre.

TOHB se ha investigado para el tratamiento de numerosas enfermedades durante más de 300 años.

El efecto principal de TOHB es aumentar la solubilidad del oxígeno en el plasma a un nivel suficiente para mantener los tejidos con un suministro mínimo de oxígeno a cargo de la hemoglobina. El transporte de oxígeno a las mitocondrias, los sitios principales de utilización de oxígeno dentro de cada célula individual, ocurre por difusión, a través de una disminución gradual en el gradiente de presión de oxígeno impulsor. El gradiente de difusión de oxígeno es un vector que indica la dirección de la mayor tasa de cambio entre el oxígeno disuelto en la sangre y el oxígeno dentro de la célula/tejido completo. En general, se ha demostrado que respirar oxígeno en condiciones hiperbáricas es un medio potente para aumentar la tensión arterial de oxígeno, así como la tensión tisular de oxígeno. Por ejemplo, a 2 atmósferas absolutas (ATA), la tensión de O2 del plasma supera los 1110 mmHg, mientras que en condiciones ambientales normales, es decir, al nivel del mar, alcanza solo los 98 mmHg. Como se puede concluir, las condiciones hiperbáricas pueden proporcionar un aumento de aproximadamente diez veces en las cantidades de O2 que llegan al tejido cardíaco hipóxico. La terapia con HBO es bien tolerada y se ha considerado segura cuando se utiliza de acuerdo con los protocolos estándar, con una presión de oxígeno que no supere los 3 ATA y sesiones de tratamiento limitadas a un máximo de 120 min.

Múltiples estudios han sugerido que TOHB puede mejorar la angiogénesis, pero nunca se ha intentado demostrar una perfusión miocárdica mejorada (presumiblemente a través de la angiogénesis terapéutica) en humanos. Los investigadores plantearon la hipótesis de que el tejido miocárdico viable con isquemia crónica se encuentra en un estado de desequilibrio crónico entre la demanda y el suministro de oxígeno y que la angiogénesis inducida por isquemia fisiológica durante los procesos de regeneración/reparación, destinados a restaurar el suministro de oxígeno, se ha "quemado". Dado que todos los procesos de regeneración/reparación tienen un denominador común: todos dependen de la energía/oxígeno, es posible que TOHB pueda permitir los cambios metabólicos necesarios para reactivar esos procesos de regeneración, simplemente suministrando la energía/oxígeno que falta.

Método:

Después de firmar el consentimiento informado, los pacientes serán aleatorizados en forma 1:1 en el grupo tratado o en el grupo cruzado de control. Después de la aleatorización, se invitará a los pacientes a una evaluación inicial que incluyó una revisión completa de su estado médico y un examen físico completo. Se indicará a los pacientes que se abstengan de cualquier cambio en sus medicamentos crónicos o en su estilo de vida (p. régimen de ejercicio) y evitar nuevos medicamentos a menos que estén clínicamente indicados y aprobados por los investigadores del estudio. Las evaluaciones de calidad de vida (QOL) (Cuestionario de angina de Seattle [SAQ] traducido al hebreo) se completarán al inicio y cada 2 meses en el período de control o después del período de tratamiento.

Tras su inclusión, a todos los pacientes se les realizará un estudio de perfusión miocárdica basal. Posteriormente, los pacientes serán asignados aleatoriamente a dos grupos: un grupo tratado y un grupo cruzado. Los pacientes en el grupo tratado se someterán a un tratamiento con TOHB durante 2 meses y luego repetirán el mismo protocolo de estudio de perfusión miocárdica y el cuestionario, antes de ingresar a un período de control de 2 meses. Los pacientes del grupo cruzado serán evaluados al inicio del estudio, después de un período de control de 2 meses sin tratamiento y después de un período de 2 meses de tratamiento con TOHB (después del cruce a TOHB).

Se practicará el siguiente protocolo de tratamiento TOHB: 40 sesiones diarias, 90 minutos de oxígeno al 100% a presión de 2 ATA cada una, cinco días a la semana durante 8 semanas.