慢性稳定性缺血性心脏病患者的高压氧治疗：治疗性血管生成的一种选择？

缺血性心脏病是美国死亡的主要原因，在以色列是第二大常见病。 当需氧量和向心肌输送的氧气之间出现不平衡时，心肌缺血就会普遍存在：由于在保持需氧量的情况下冠状动脉循环阻塞或狭窄导致血流受限；或这些过程的组合。 心肌供血受限的主要原因有两个：心外膜动脉粥样硬化性冠状动脉疾病或冠状动脉微循环功能障碍。 考虑到两者背后的风险因素之间的相似性，这两个过程通常在同一患者身上同时发生。 由于血管无法提供足够的静息或最大冠状动脉血流量，无论是在多年内逐渐发生，还是在急性事件过程中突然发生，心肌节段性受损，从而导致整体心脏功能恶化。

缺血性左心室 (LV) 节段的功能标志是收缩力不足，在使用侵入性或非侵入性 LV 功能研究进行检查时表现为运动功能减退或运动不能节段。 缺血性心肌细胞可能发展为细胞死亡和不可逆的疤痕形成。 然而，其他细胞可能会保持活力。 这些可行的心肌节段具有特殊的临床重要性，因为它们能够通过充分的最佳药物治疗和/或血运重建优化来恢复收缩力。

Gate SPECT 技术可以评估慢性缺血性心脏病患者的心肌灌注和心肌节段活力。 评估心肌灌注研究预测临床结果的能力的研究是矛盾的，因为许多研究显示出预测发病率和死亡率终点的能力，而其他研究则没有。

然而，直觉上可以想象，能够减少心肌灌注成像所确定的缺血负荷的侵入性和非侵入性方法是治疗慢性缺血性心脏病患者的重要目标。

经皮冠状动脉血管成形术 (PCI) 和冠状动脉旁路移植术 (CABG) 等不同的标准侵入性方法在干预前后的系列研究中被证明可以增加心肌灌注。 此外，非侵入性抗心绞痛药物如钙通道阻滞剂、β 受体阻滞剂和硝酸盐以及他汀类药物已被证明与这些治疗的组合同样可以改善心肌灌注图像，正如现代循证指南所要求的那样。 据推测，这些非侵入性方法要么降低心肌需氧量（例如 β受体阻滞剂）或增加冠状动脉扩张（例如 硝酸盐）作为治疗手段，它们有助于减少缺血。

在过去十年左右的时间里，“治疗性血管生成”的概念出现于观察到大量患者不是标准血运重建程序的候选者或使用 PCI 或 CABG 等常规程序进行不完全血运重建的观察结果。 例如，在一份报告中，在患有两支或三支冠状动脉疾病的患者中，完全血运重建成功率分别为 23% 和 9%。 治疗性血管生成的目标是诱导新的冠状动脉血管，这些血管可以有效地为患病或闭塞的天然冠状动脉所包围的心肌区域提供血液供应。 然后，这些“天然旁路”血管可以缓解心肌缺血，改善局部和整体左心室性能，减轻心绞痛症状，并可能改善患者预后。 药物刺激心肌缺血治疗性血管生成的候选药物包括血管生成细胞因子，如成纤维细胞生长因子 (FGF)、血管内皮生长因子 (VEGF)、肝细胞生长/分散因子 (HGF/SF)、CXC 趋化因子，如白细胞介素 8 (IL8)和单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)，参与血管树成熟的生长因子，如血管生成素和血小板衍生生长因子 (PDGF)，以及刺激血管生成细胞因子及其受体表达的转录因子，如缺氧诱导因子 1α (HIF1α)。

在临床前和非对照研究取得有希望的结果之后，几项使用这些候选药物的随机安慰剂对照人体试验最多显示出适度的临床终点改善或灌注增强能力。 尽管使用血管生成增强因子治疗性血管生成是一个活跃的研究领域，但它仍处于起步阶段，并且还没有这样的策略作为慢性缺血性心脏病的辅助疗法获得认可。

在这项研究中，高压氧疗法 (HBOT) 被提议作为一种可能的体内血管生成刺激剂，用于改善微血管心肌灌注。 令人惊讶的是，HBOT 尚未在慢性稳定性缺血性心脏病患者中进行广泛评估，迄今为止，其在心血管疾病中的评估主要是在急性冠脉综合征、改善缺血再灌注损伤和干细胞研究的背景下进行的。

300 多年来，HBOT 一直被研究用于治疗多种疾病。

HBOT 的主要作用是将血浆中氧气的溶解度提高到足以支持组织的水平，而血红蛋白携带的氧气供应最少。 通过驱动氧压力梯度的逐步降低，通过扩散将氧气输送到线粒体（每个细胞内氧气利用的主要部位）。 扩散氧梯度是指示溶解在血液中的氧与细胞/整个组织内的氧之间最大变化率的方向的向量。 总的来说，在高压条件下呼吸氧气已被证明是增加动脉氧分压和组织氧分压的有效方法。 例如，在 2 个绝对大气压 (ATA) 下，血浆 O2 张力升至 1110 mmHg 以上，而在正常环境条件下，即在海平面，它仅达到 98 mmHg。 可以得出结论，高压条件可以使到达缺氧心脏组织的 O2 量增加约 10 倍。 HBO 疗法耐受性良好，按照标准方案使用时被认为是安全的，氧气压力不超过 3 ATA，治疗时间限制在最长 120 分钟。

多项研究表明 HBOT 可以增强血管生成，但从未尝试过在人类中证明增强的心肌灌注（可能通过治疗性血管生成）。 研究人员假设慢性缺血的存活心肌组织处于慢性需氧量/输送失衡状态，并且再生/修复过程中生理性缺血诱导的血管生成（旨在恢复氧气输送）已“耗尽”。 由于所有再生/修复过程都有一个共同点：它们都依赖于能量/氧气，因此 HBOT 有可能实现重新启动这些再生过程所需的代谢变化，只需提供缺失的能量/氧气即可。

方法：

签署知情同意书后，患者将按1:1随机分配至治疗组或交叉对照组。 随机分组后，将邀请患者进行基线评估，包括全面审查其医疗状况和全面体检。 将指示患者不要改变他们的慢性药物或生活方式（例如 锻炼方案）并避免使用新药，除非有临床指征并经研究人员批准。 生活质量 (QOL) 评估（西雅图心绞痛问卷 [SAQ] 翻译成希伯来语）将在基线时完成，并在控制期或治疗期后每 2 个月完成一次。

纳入后，所有患者都将接受基线心肌灌注研究。 之后，患者将被随机分为两组：治疗组和交叉组。 治疗组患者将接受 2 个月的 HBOT 治疗，之后将重复相同方案的心肌灌注研究和问卷调查，然后进入 2 个月的对照期。 交叉组中的患者将在基线、2 个月的无治疗对照期后和 2 个月的 HBOT 治疗期后（交叉至 HBOT 后）进行评估。

将实施以下 HBOT 治疗方案：每天 40 次，每次 2 ATA 压力下 100% 氧气 90 分钟，每周 5 天，持续 8 周。