Hyperbare zuurstoftherapie bij patiënten met chronische stabiele ischemische hartziekte: een optie voor therapeutische angiogenese?

Ischemische hartziekte is de belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten en de tweede meest voorkomende in Israël. Myocardischemie heerst wanneer er een onevenwichtigheid optreedt tussen de zuurstofbehoefte en de afgifte aan het myocardium: als gevolg van een verhoogde zuurstofbehoefte die verder gaat dan wat kan worden geleverd door een verhoogde coronaire stroom; als gevolg van beperking van de bloedstroom door obstructie of stenose in de coronaire circulatie bij een behouden zuurstofbehoefte; of een combinatie van deze processen. Er zijn twee hoofdoorzaken voor een beperkte bloedtoevoer naar het myocardium: epicardiale atherosclerotische coronaire ziekte of disfunctionele coronaire microcirculatie. De twee processen komen vaak samen voor bij dezelfde patiënt, gezien de overeenkomsten tussen de risicofactoren die aan beide ten grondslag liggen. Aangezien de bloedvaten er niet in slagen om voldoende rust of maximale coronaire bloedstroom te leveren, ofwel geleidelijk gedurende vele jaren of abrupt tijdens een acute gebeurtenis, verslechtert het myocardiale segmentale compromis en dus de globale hartfunctie.

Het functionele kenmerk van ischemische linkerventrikelsegmenten (LV) is hun ontoereikende contractiliteit, die zich manifesteert als hypokinetische of akinetische segmenten bij onderzoek met behulp van invasieve of niet-invasieve functionele LV-onderzoeken. Ischemische myocardcellen kunnen overgaan tot celdood en onomkeerbare littekenvorming. Andere cellen kunnen echter levensvatbaar blijven. Deze levensvatbare myocardsegmenten zijn van bijzonder klinisch belang gezien hun vermogen om contractiliteit te hervatten met adequate optimale medische therapie en/of optimalisatie van revascularisatie.

Gate SPECT-technologie maakt evaluatie van myocardiale perfusie en myocardiale segmentale levensvatbaarheid mogelijk bij patiënten met chronische ischemische hartziekte. Studies die het vermogen van onderzoeken naar myocardperfusie evalueren om klinische resultaten te voorspellen, zijn tegenstrijdig omdat veel ervan hebben aangetoond dat ze eindpunten van morbiditeit en mortaliteit kunnen voorspellen, terwijl andere dat niet deden .

Het is echter intuïtief denkbaar dat invasieve en niet-invasieve benaderingen die in staat zijn om ischemische last te verminderen, zoals bepaald door myocardiale perfusiebeeldvorming, een belangrijk doel zijn voor de behandeling van patiënten met chronische ischemische hartziekte.

Van verschillende standaard invasieve benaderingen zoals percutane coronaire angioplastiek (PCI) en coronaire bypassoperatie (CABG) is aangetoond dat ze de myocardiale perfusie verhogen wanneer seriële onderzoeken voor en na de interventie werden vergeleken. Bovendien is aangetoond dat niet-invasieve anti-angineuze medicijnen zoals calciumkanaalblokkers, bètablokkers en nitraten, evenals statines, op dezelfde manier verbetering van myocardiale perfusiebeelden veroorzaken, evenals combinaties van deze behandelingen, zoals vereist door moderne evidence-based richtlijnen. Aangenomen wordt dat deze niet-invasieve benaderingen ofwel de zuurstofbehoefte van het myocard verlagen (bijv. bètablokker) of coronaire dilatatie vergroten (bijv. nitraten) als het therapeutische middel waarmee ze bijdragen aan de vermindering van ischemie.

In de afgelopen tien jaar is het concept van "therapeutische angiogenese" ontstaan ​​uit de observatie dat een aanzienlijk aantal patiënten geen kandidaat is voor standaard revascularisatieprocedures of een onvolledige revascularisatie heeft met conventionele procedures zoals PCI of CABG. Bij patiënten met coronaire hartziekte met twee of drie vaten was bijvoorbeeld volledige revascularisatie succesvol in respectievelijk 23% en 9% van de gevallen in één rapport. Het doel van therapeutische angiogenese is de inductie van nieuwe kransslagadervaten die op effectieve wijze kunnen zorgen voor bloedtoevoer naar het gebied van het myocardium dat wordt ondermijnd door zieke of verstopte inheemse kransslagaders. Deze "native bypass"-vaten zouden dan myocardischemie kunnen verlichten, de regionale en globale linkerventrikelprestaties kunnen verbeteren, de symptomen van angina pectoris kunnen verminderen en mogelijk de prognose van de patiënt kunnen verbeteren. Kandidaten voor farmacologische stimulatie van therapeutische angiogenese bij cardiale ischemie omvatten angiogene cytokines zoals Fibroblast Growth Factors (FGF), Vascular Endotheliale Growth Factors (VEGF), Hepatocyte Growth/Scatter Factor (HGF/SF), CXC chemokines zoals interleukine 8 (IL8) en monocyten chemoattractant proteïne 1 (MCP-1), groeifactoren die betrokken zijn bij de rijping van de vasculaire boom zoals angiopoietines en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF) en transcriptiefactoren die de expressie van angiogene cytokines en hun receptoren stimuleren, zoals hypoxie-geïnduceerde factor 1α (HIF1α).

Na veelbelovende resultaten van preklinische en niet-gecontroleerde onderzoeken, hebben verschillende gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij mensen, waarbij enkele van deze kandidaten werden gebruikt, op zijn best een bescheiden verbetering van de klinische eindpunten of perfusieverbeterende capaciteiten aangetoond. Hoewel therapeutische angiogenese met behulp van angiogenese-bevorderende factoren een actieve onderzoeksarena is, staat het nog in de kinderschoenen en is een dergelijke strategie nog niet geaccepteerd als adjuvante therapie voor chronische ischemische hartziekte.

In deze studie wordt hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) voorgesteld als een mogelijke in vivo angiogene stimulator voor het verbeteren van de microvasculaire myocardiale perfusie. Verrassend genoeg is HBOT niet uitgebreid geëvalueerd bij patiënten met chronische stabiele ischemische hartziekte en tot op heden vond de evaluatie ervan bij hart- en vaatziekten voornamelijk plaats in de context van acuut coronair syndroom, verbetering van ischemische reperfusieschade en stamcelonderzoek.

HBOT wordt al meer dan 300 jaar onderzocht voor de behandeling van tal van ziekten.

Het belangrijkste effect van HBOT is het verhogen van de oplosbaarheid van zuurstof in plasma tot een niveau dat voldoende is om weefsels te ondersteunen met een minimale zuurstoftoevoer die door hemoglobine wordt geleverd. Transport van zuurstof naar mitochondria, de belangrijkste plaatsen van zuurstofgebruik binnen elke individuele cel, vindt plaats door diffusie, via een stapsgewijze afname van de drijvende zuurstofdrukgradiënt. Diffusiezuurstofgradiënt is een vector die de richting aangeeft van de grootste veranderingssnelheid tussen zuurstof opgelost in het bloed en zuurstof in de cel/het gehele weefsel. Over het algemeen is aangetoond dat het ademen van zuurstof onder hyperbare omstandigheden een krachtig middel is om de arteriële zuurstofspanning te verhogen, evenals de zuurstofspanning in het weefsel. Bij 2 absolute atmosferen (ATA) stijgt de plasma-O2-spanning bijvoorbeeld tot boven 1110 mmHg, terwijl deze onder normale omgevingsomstandigheden, d.w.z. op zeeniveau, slechts 98 mmHg bereikt. Zoals kan worden geconcludeerd, kunnen hyperbare aandoeningen zorgen voor een ongeveer tienvoudige toename van de hoeveelheden O2 die het hypoxische hartweefsel bereiken. HBO-therapie wordt goed verdragen en wordt als veilig beschouwd bij gebruik volgens de standaardprotocollen, met een zuurstofdruk van niet meer dan 3 ATA en behandelsessies beperkt tot maximaal 120 minuten.

Meerdere studies hebben gesuggereerd dat HBOT angiogenese kan versterken, maar het aantonen van verbeterde myocardiale perfusie (vermoedelijk via therapeutische angiogenese) bij mensen is nooit geprobeerd. De onderzoekers stelden de hypothese dat chronisch ischemisch levensvatbaar myocardweefsel zich in een toestand van chronische zuurstofbehoefte/-afgifte bevindt en dat door fysiologische ischemie geïnduceerde angiogenese tijdens regeneratieve/herstelprocessen, gericht op het herstellen van de zuurstofafgifte, "uitgebrand" is. Aangezien alle regeneratieve/reparatieprocessen een gemeenschappelijke noemer hebben: ze zijn allemaal afhankelijk van energie/zuurstof, zou het mogelijk kunnen zijn dat HBOT de metabole veranderingen mogelijk maakt die nodig zijn om die regeneratieprocessen nieuw leven in te blazen, simpelweg door de ontbrekende energie/zuurstof te leveren.

Methode:

Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden patiënten 1:1 gerandomiseerd in de behandelde of de controle-kruisgroep. Na de randomisatie worden patiënten uitgenodigd voor een basisevaluatie, inclusief een volledige beoordeling van hun medische status en een volledig lichamelijk onderzoek. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om af te zien van veranderingen in hun chronische medicatie of levensstijl (bijv. trainingsregime) en om nieuwe medicijnen te vermijden, tenzij klinisch geïndiceerd en goedgekeurd door de onderzoeksonderzoekers. Kwaliteit van leven (QOL)-beoordelingen (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] vertaald in het Hebreeuws) zullen bij aanvang en elke 2 maanden in de controleperiode of na de behandelingsperiode worden ingevuld.

Na opname zullen alle patiënten een baseline myocardperfusieonderzoek ondergaan. Daarna worden patiënten gerandomiseerd in twee groepen: een behandelde groep en een kruisgroep. Patiënten in de behandelde groep ondergaan gedurende 2 maanden een HBOT-behandeling en herhalen daarna hetzelfde protocol myocardperfusieonderzoek en dezelfde vragenlijst, alvorens een controleperiode van 2 maanden in te gaan. Patiënten in de kruisgroep zullen worden geëvalueerd bij baseline, na een controleperiode van 2 maanden zonder behandeling en na een periode van 2 maanden HBOT-behandeling (na de kruising met HBOT).

Het volgende HBOT-behandelingsprotocol wordt toegepast: 40 dagelijkse sessies, 90 minuten 100% zuurstof bij een druk van elk 2 ATA, vijf dagen per week gedurende 8 weken.