Hiperbár oxigénterápia krónikus stabil ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél: egy lehetőség a terápiás angiogenezisre?

Az iszkémiás szívbetegség a vezető halálokok az Egyesült Államokban, és a második leggyakoribb Izraelben. A szívizom ischaemia akkor érvényesül, ha egyensúlyhiány lép fel az oxigénigény és a szívizomba jutás között: megnövekedett oxigénigény miatt, amely meghaladja a megnövekedett koszorúér-áramlással szállítható oxigénigényt; a koszorúér-keringés elzáródása vagy szűkülete miatti véráramlás korlátozása miatt, megőrzött oxigénigény esetén; vagy ezeknek a folyamatoknak a kombinációja. A szívizom korlátozott vérellátásának két fő oka van: epicardialis atheroscleroticus koszorúér-betegség vagy diszfunkcionális koszorúér mikrocirkuláció. A két folyamat gyakran egyidejűleg fordul elő ugyanabban a betegben, tekintettel a mindkettő mögött meghúzódó kockázati tényezők közötti hasonlóságokra. Mivel az erek nem biztosítanak megfelelő nyugalmi vagy maximális koszorúér-véráramlást, akár éveken keresztül fokozatosan, akár hirtelen egy akut esemény során, a szívizom szegmentális kompromittációja, és ezáltal a szív általános működése romlik.

Az ischaemiás bal kamrai (LV) szegmensek funkcionális jellemzője a nem megfelelő kontraktilitásuk, amely hipokinetikus vagy akinetikus szegmensként nyilvánul meg, ha invazív vagy nem invazív bal kamrai funkcionális vizsgálatokkal vizsgálják. Az ischaemiás szívizomsejtek sejthalálhoz és visszafordíthatatlan hegképződéshez vezethetnek. Más sejtek azonban fenntarthatják életképességüket. Ezek az életképes szívizom szegmensek különleges klinikai jelentőséggel bírnak, mivel képesek megfelelő optimális orvosi terápia és/vagy revaszkularizáció optimalizálása mellett újraindítani a kontraktilitást.

A Gate SPECT technológia lehetővé teszi a szívizom perfúziójának és a szívizom szegmentális életképességének értékelését krónikus ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél. A szívizom perfúziós vizsgálatoknak a klinikai kimenetelek előrejelzésére vonatkozó képességét értékelő tanulmányok ellentmondásosak abban a tekintetben, hogy sokan képesek megjósolni a morbiditási és mortalitási végpontokat, míg mások nem.

Azonban intuitív módon elképzelhető, hogy a krónikus ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegek kezelésében fontos célt jelentenek az invazív és non-invazív megközelítések, amelyek képesek csökkenteni a szívizom perfúziós képalkotás által meghatározott ischaemiás terhelést.

A különböző standard invazív megközelítések, mint például a percutan coronaria angioplasztika (PCI) és a coronaria bypass graft (CABG) kimutatták, hogy növelik a szívizom perfúzióját, amikor sorozatos vizsgálatokat hasonlítottak össze a beavatkozás előtt és után. Ezenkívül kimutatták, hogy a nem invazív antianginás gyógyszerek, mint a kalciumcsatorna-blokkolók, a béta-blokkolók és a nitrátok, valamint a sztatinok hasonlóan javítják a szívizom perfúziós képét, mint e kezelések kombinációi, amint azt a modern bizonyítékokon alapuló irányelvek megkövetelik. Feltételezhető, hogy ezek a non-invazív megközelítések vagy csökkentik a szívizom oxigénigényét (pl. béta-blokkoló) vagy fokozza a koszorúér-tágulatot (pl. Nitrátok), mint terápiás eszközök, amelyekkel hozzájárulnak az ischaemia csökkentéséhez.

Az elmúlt évtizedben a „terápiás angiogenezis” fogalma abból a megfigyelésből jött létre, hogy a betegek jelentős része nem jelölt standard revaszkularizációs eljárásokra, vagy a hagyományos eljárásokkal, például PCI-vel vagy CABG-vel végzett revaszkularizáció nem teljes. Például két vagy három ér koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a teljes revaszkularizáció az esetek 23%-ában, illetve 9%-ában volt sikeres, egy jelentésben. A terápiás angiogenezis célja új koszorúér erek indukálása, amelyek hatékonyan képesek vérellátást biztosítani a szívizomnak a beteg vagy elzáródott natív szívkoszorúerek által határolt területén. Ezek a "natív bypass" erek enyhíthetik a szívizom iszkémiáját, javíthatják a bal kamra regionális és globális teljesítményét, csökkenthetik az angina tüneteit, és potenciálisan javíthatják a betegek prognózisát. A terápiás angiogenezis farmakológiai stimulációjának jelöltek szívischaemiában az angiogén citokinek, például a fibroblaszt növekedési faktorok (FGF), vascularis endoteliális növekedési faktorok (VEGF), hepatocita növekedési/szórási faktor (HGF/SF), CXC kemokinek, például interleukin8 (interleukin8). és a monociták kemoattraktáns fehérje 1 (MCP-1), a vaszkuláris fa érésében szerepet játszó növekedési faktorok, mint például az angiopoietinek és a Thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF), valamint az angiogén citokinek és receptoraik expresszióját stimuláló transzkripciós faktorok, mint például a Hypoxia-induced Factor 1α (HIF1α).

A preklinikai és nem kontrollált vizsgálatok ígéretes eredményeit követően számos randomizált, placebo-kontrollos, embereken végzett kísérlet, amelyben e jelöltek közül néhányat alkalmaztak, a legjobb esetben is szerény klinikai végpontjavulást vagy perfúziójavító képességet mutatott ki. Bár az angiogenezist fokozó faktorokat alkalmazó terápiás angiogenezis aktív kutatási színtér, még gyerekcipőben jár, és még egyetlen ilyen stratégiát sem fogadtak el krónikus ischaemiás szívbetegség adjuváns terápiájaként.

Ebben a tanulmányban a hiperbár oxigénterápiát (HBOT) javasolták, mint lehetséges in vivo angiogén stimulátort a mikrovaszkuláris szívizom perfúziójának javítására. Meglepő módon a HBOT-t nem vizsgálták széleskörűen krónikus, stabil ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél, és eddig a szív- és érrendszeri betegségekben végzett értékelése elsősorban az akut koronária szindróma, az ischaemiás-reperfúziós sérülések enyhítése és az őssejtkutatás összefüggésében történt.

A HBOT-ot több mint 300 éve vizsgálják számos betegség kezelésére.

A HBOT fő hatása az oxigén oldhatóságának növelése a plazmában olyan szintre, amely elegendő ahhoz, hogy a hemoglobin által hordozott minimális oxigénellátás mellett támogassa a szöveteket. Az oxigén szállítása a mitokondriumokba, az egyes sejteken belüli oxigénfelhasználás fő helyeibe diffúzió útján történik, a mozgató oxigénnyomás-gradiens fokozatos csökkentésével. A diffúziós oxigéngradiens egy vektor, amely jelzi a legnagyobb változás irányát a vérben oldott oxigén és a sejten/egész szöveten belüli oxigén között. Összességében elmondható, hogy az oxigén túlnyomásos körülmények között történő légzése hatékony eszköz az artériás oxigénfeszültség, valamint a szöveti oxigénfeszültség növelésére. Például 2 abszolút atmoszféra (ATA) esetén a plazma O2-feszültsége 1110 Hgmm fölé emelkedik, míg normál környezeti körülmények között, azaz a tengerszinten csak a 98 Hgmm-t éri el. Amint arra következtethetünk, a hiperbár állapotok körülbelül tízszeresére növelhetik a hipoxiás szívszövetet elérő O2 mennyiségét. Az HBO-terápia jól tolerálható, és biztonságosnak tekinthető, ha a szabványos protokollok szerint alkalmazzák, az oxigénnyomás nem haladja meg a 3 ATA-t, és a kezelések időtartama legfeljebb 120 perc.

Számos tanulmány utalt arra, hogy a HBOT fokozhatja az angiogenezist, de még soha nem próbálkoztak megnövekedett szívizom perfúzió kimutatásával (feltehetően terápiás angiogenezis révén). A kutatók azt feltételezték, hogy a krónikusan ischaemiás életképes szívizomszövet krónikus oxigénigény/szállítási egyensúlyhiány állapotában van, és a regenerációs/javító folyamatok során a fiziológiás ischaemia által kiváltott angiogenezis, melynek célja az oxigénszállítás helyreállítása, „kiégett”. Mivel minden regenerációs/javító folyamatnak van közös nevezője: mindegyik energia/oxigén függő, lehetséges, hogy a HBOT lehetővé teszi a regenerációs folyamatok újraindításához szükséges metabolikus változásokat, egyszerűen a hiányzó energia/oxigén pótlásával.

Módszer:

A beleegyező nyilatkozat aláírása után a betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják a kezelt vagy a kontroll-kereszt csoportba. A randomizálást követően a betegeket kiindulási értékelésre hívják meg, amely magában foglalja egészségi állapotuk teljes körű felülvizsgálatát és teljes fizikális vizsgálatát. A betegeket arra utasítják, hogy tartózkodjanak a krónikus gyógyszereik vagy életmódjuk megváltoztatásától (pl. testmozgás) és kerülni kell az új gyógyszereket, kivéve, ha klinikailag indokolt és a vizsgálatot végzők jóváhagyták. Az életminőség (QOL) értékelését (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] lefordítva héberre) a kiinduláskor és kéthavonta a kontrollidőszakban vagy a kezelési időszakot követően kell elvégezni.

A felvételt követően minden betegen átesik a szívizom perfúziós vizsgálata. Ezt követően a betegeket véletlenszerűen két csoportba osztják: egy kezelt csoportba és egy keresztcsoportba. A kezelt csoportba tartozó betegek 2 hónapig HBOT-kezelésen esnek át, majd ezt követően megismétlik az azonos protokollú szívizom perfúziós vizsgálatot és kérdőívet, mielőtt 2 hónapos kontrollidőszakba lépnének. A keresztcsoportba tartozó betegeket a kiinduláskor, a kezelés nélküli 2 hónapos kontrollperiódus és a 2 hónapos HBOT-kezelés után (a HBOT-ra keresztezés után) értékelik.

A következő HBOT kezelési protokollt alkalmazzák: 40 napi alkalom, 90 perc 100%-os oxigén 2 ATA nyomáson, heti öt napon 8 héten keresztül.