Hyperbar oksygenterapi hos pasienter med kronisk stabil iskemisk hjertesykdom: et alternativ for terapeutisk angiogenese?

Iskemisk hjertesykdom er den viktigste årsaken til dødelighet i USA og nest vanligst i Israel. Myokardiskemi råder når ubalanse mellom oksygenbehov og levering til myokard oppstår: på grunn av økt oksygenbehov utover det som kan leveres av økt koronarstrøm; på grunn av begrensning av blodstrømmen fra obstruksjon eller stenose i koronarsirkulasjonen i møte med bevart oksygenbehov; eller kombinasjon av disse prosessene. Det er to hovedårsaker til begrenset blodtilførsel til myokard: Epikardiell aterosklerotisk koronarsykdom eller dysfunksjonell koronar mikrosirkulasjon. De to prosessene skjer ofte samtidig hos samme pasient gitt likhetene mellom risikofaktorene som ligger til grunn for begge. Ettersom blodårene ikke klarer å levere tilstrekkelig hvile eller maksimal koronar blodstrøm, enten gradvis over mange år eller brått i løpet av en akutt hendelse, forverres myokardialt segmentelt kompromiss og dermed den globale hjertefunksjonen.

Det funksjonelle kjennetegnet til iskemiske venstre ventrikkelsegmenter (LV) er deres utilstrekkelige kontraktilitet, manifestert som hypokinetiske eller akinetiske segmenter når de undersøkes ved bruk av enten invasive eller ikke-invasive LV funksjonelle studier. Iskemiske myokardceller kan utvikle seg til cellulær død og irreversibel arrdannelse. Imidlertid kan andre celler opprettholde levedyktighet. Disse levedyktige myokardsegmentene er av spesiell klinisk betydning gitt deres evne til å gjenoppta kontraktilitet med adekvat optimal medisinsk terapi og/eller revaskulariseringsoptimalisering.

Gate SPECT-teknologi tillater evaluering av myokardperfusjon og myokardial segmentell levedyktighet hos pasienter med kronisk iskemisk hjertesykdom. Studier som evaluerer evnen til myokardperfusjonsstudier til å forutsi kliniske utfall er motstridende ved at mange har vist evne til å forutsi endepunkter for sykelighet og dødelighet, mens andre ikke gjorde det.

Imidlertid er det intuitivt tenkelig at invasive og ikke-invasive tilnærminger som er i stand til å redusere iskemisk belastning som bestemt av myokardperfusjonsavbildning, er et viktig mål for behandling av pasienter med kronisk iskemisk hjertesykdom.

Ulike standard invasive tilnærminger som perkutan koronar angioplastikk (PCI) og koronar bypasstransplantasjon (CABG) har vist seg å øke myokardperfusjon når seriestudier ble sammenlignet før og etter intervensjonen. Videre har ikke-invasive anti-anginale medisiner som kalsiumkanalblokkere, betablokkere og nitrater samt statiner vist seg å gi en tilsvarende forbedring i myokardperfusjonsbilder som kombinasjoner av disse behandlingene, som kreves av moderne evidensbaserte retningslinjer. Det antas at disse ikke-invasive tilnærmingene enten reduserer myokardielt oksygenbehov (f. betablokker) eller øke koronar dilatasjon (f.eks. Nitrater) som det terapeutiske middelet de bidrar til å redusere iskemi.

I løpet av det siste tiåret eller så har konseptet "terapeutisk angiogenese" dukket opp fra observasjonen at et betydelig antall pasienter ikke er kandidater for standard revaskulariseringsprosedyrer eller har ufullstendig revaskularisering med konvensjonelle prosedyrer som PCI eller CABG. For eksempel, hos pasienter med koronarsykdom i to eller tre kar, var fullstendig revaskularisering vellykket i henholdsvis 23 % og 9 % av tilfellene i én rapport. Målet med terapeutisk angiogenese er induksjon av nye koronare arterielle kar som effektivt kan gi blodtilførsel til området av myokard dekket av syke eller okkluderte innfødte koronararterier. Disse "native bypass"-karene kan deretter lindre myokardiskemi, forbedre regional og global venstre ventrikkelytelse, redusere symptomer på angina og potensielt forbedre pasientprognosen. Kandidater for farmakologisk stimulering av terapeutisk angiogenese i hjerteiskemi inkluderer angiogene cytokiner som fibroblastvekstfaktorer (FGF), vaskulære endoteliale vekstfaktorer (VEGF), hepatocyttvekst/spredningsfaktor (HGF/SF), CXC-kjemokiner som interleukin 8 (interleukin) og monocytter kjemoattraktant protein 1 (MCP-1), vekstfaktorer involvert i modning av det vaskulære treet slik som angiopoietiner og plateletavledet vekstfaktor (PDGF) og transkripsjonsfaktorer som stimulerer ekspresjon av angiogene cytokiner og deres reseptorer som hypoksi-indusert faktor 1α (HIF1α).

Etter lovende resultater fra prekliniske og ikke-kontrollerte studier, har flere randomiserte placebokontrollerte studier på mennesker, med noen av disse kandidatene, vist i beste fall beskjeden forbedring av kliniske endepunkter eller perfusjonsforbedrende evner. Selv om terapeutisk angiogenese ved bruk av angiogenese-forsterkende faktorer er en aktiv forskningsarena, er den fortsatt i sin spede begynnelse og ingen slik strategi har ennå oppnådd aksept som adjuvant terapi for kronisk iskemisk hjertesykdom.

I denne studien er hyperbar oksygenterapi (HBOT) foreslått som en mulig in vivo angiogen stimulator for å forbedre mikrovaskulær myokardial perfusjon. Overraskende nok har ikke HBOT blitt omfattende evaluert hos pasienter med kronisk stabil iskemisk hjertesykdom, og til dags dato har evalueringen i kardiovaskulære sykdommer primært vært i sammenheng med akutt koronarsyndrom, forbedring av iskemisk reperfusjonsskade og stamcelleforskning.

HBOT har blitt undersøkt for behandling av en rekke sykdommer i mer enn 300 år.

Hovedeffekten av HBOT er å øke løseligheten av oksygen i plasma til et nivå som er tilstrekkelig til å støtte vev med minimal oksygentilførsel videreført av hemoglobin. Transport av oksygen til mitokondrier, de viktigste stedene for oksygenutnyttelse i hver enkelt celle, skjer ved diffusjon, via en trinnvis reduksjon i den drivende oksygentrykkgradienten. Diffusjonsoksygengradient er en vektor som indikerer retningen for den største endringshastigheten mellom oksygen oppløst i blodet og oksygen i cellen/hele vevet. Som helhet har det vist seg å puste oksygen under hyperbariske forhold å være et potent middel for å øke arteriell oksygenspenning, så vel som vevsoksygenspenning. For eksempel, ved 2 absolutte atmosfærer (ATA), stiger plasma O2-spenningen over 1110 mmHg, mens den ved normale miljøforhold, dvs. ved havnivået, bare når 98 mmHg. Som det kan konkluderes med, kan hyperbare tilstander gi omtrent en ti ganger økning i mengden O2 som når det hypoksiske hjertevevet. HBO-terapi tolereres godt og har blitt ansett som trygg når den brukes i henhold til standardprotokollene, med oksygentrykk som ikke overstiger 3 ATA og behandlingsøkter begrenset til maksimalt 120 min.

Flere studier har antydet at HBOT kan forbedre angiogenese, men å demonstrere økt myokardperfusjon (antagelig via terapeutisk angiogenese) hos mennesker har aldri blitt forsøkt. Etterforskerne antok at kronisk iskemisk levedyktig myokardvev er i en tilstand av kronisk oksygenbehov/leveringsubalanse og at fysiologisk iskemi-indusert angiogenese under regenerative/reparasjonsprosesser, rettet mot å gjenopprette oksygentilførsel, har blitt "utbrent". Siden alle de regenerative/reparasjonsprosessene har fellesnevner: de er alle energi/oksygenavhengige, kan det være mulig at HBOT kan aktivere de metabolske endringene som trengs for å gjenopplive disse regenereringsprosessene, ganske enkelt ved å tilføre den manglende energien/oksygenet.

Metode:

Etter å ha signert det informerte samtykket, vil pasientene bli randomisert på 1:1 måte til den behandlede eller kontrollkryssgruppen. Etter randomiseringen vil pasientene bli invitert til baseline-evaluering som inkluderte full gjennomgang av deres medisinske status og fullstendig fysisk undersøkelse. Pasienter vil bli bedt om å avstå fra endringer i sine kroniske medisiner eller livsstil (f. treningsregime) og for å unngå nye medisiner med mindre det er klinisk indisert og godkjent av studieforskerne. Vurderinger av livskvalitet (QOL) (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] oversatt til hebraisk) vil bli fullført ved baseline og hver 2. måned i kontrollperioden eller etter behandlingsperioden.

Etter inkludering vil alle pasienter gjennomgå en baseline myokardperfusjonsstudie. Etterpå vil pasientene bli randomisert til to grupper: en behandlet gruppe og en kryssgruppe. Pasienter i den behandlede gruppen vil gjennomgå HBOT-behandling i 2 måneder og vil deretter gjenta samme protokoll myokardperfusjonsstudie og spørreskjema, før de går inn i en 2 måneders kontrollperiode. Pasienter i kryssgruppen vil bli evaluert ved baseline, etter en 2 måneders kontrollperiode uten behandling og etter 2 måneders periode med HBOT-behandling (etter krysset til HBOT).

Følgende HBOT-behandlingsprotokoll vil bli praktisert: 40 daglige økter, 90 minutter med 100 % oksygen ved trykk på 2 ATA hver, fem dager i uken i 8 uker.