Hiperbaryczna terapia tlenowa u pacjentów z przewlekłą stabilną chorobą niedokrwienną serca: opcja terapeutycznej angiogenezy?

Choroba niedokrwienna serca jest główną przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych i drugą pod względem częstości występowania w Izraelu. Niedokrwienie mięśnia sercowego przeważa, gdy występuje brak równowagi między zapotrzebowaniem na tlen a jego dostarczaniem do mięśnia sercowego: z powodu zwiększonego zapotrzebowania na tlen ponad to, co może być dostarczone przez zwiększony przepływ wieńcowy; z powodu ograniczenia przepływu krwi z powodu niedrożności lub zwężenia w krążeniu wieńcowym przy zachowanym zapotrzebowaniu na tlen; lub połączenie tych procesów. Istnieją dwie główne przyczyny ograniczonego dopływu krwi do mięśnia sercowego: miażdżycowa choroba wieńcowa nasierdzia lub dysfunkcja mikrokrążenia wieńcowego. Te dwa procesy często współwystępują u tego samego pacjenta, biorąc pod uwagę podobieństwa między czynnikami ryzyka leżącymi u podstaw obu. Ponieważ naczynia krwionośne nie zapewniają odpowiedniego spoczynkowego lub maksymalnego przepływu wieńcowego, albo stopniowo przez wiele lat, albo nagle podczas przebiegu ostrego zdarzenia, pogorszenie segmentu mięśnia sercowego, a tym samym globalna czynność serca.

Cechą czynnościową niedokrwiennych segmentów lewej komory (LV) jest ich niewystarczająca kurczliwość, objawiająca się segmentami hipokinetycznymi lub akinetycznymi, gdy są badane za pomocą inwazyjnych lub nieinwazyjnych badań czynnościowych LV. Niedokrwione komórki mięśnia sercowego mogą prowadzić do śmierci komórkowej i powstawania nieodwracalnych blizn. Jednak inne komórki mogą zachować żywotność. Te żywotne segmenty mięśnia sercowego mają szczególne znaczenie kliniczne ze względu na ich zdolność do wznowienia kurczliwości przy odpowiedniej optymalnej terapii medycznej i/lub optymalizacji rewaskularyzacji.

Technologia Gate SPECT umożliwia ocenę perfuzji mięśnia sercowego i żywotności segmentów mięśnia sercowego u pacjentów z przewlekłą chorobą niedokrwienną serca. Badania oceniające zdolność badań perfuzji mięśnia sercowego do przewidywania wyników klinicznych są sprzeczne, ponieważ wiele z nich wykazało zdolność przewidywania punktów końcowych zachorowalności i śmiertelności, podczas gdy inne nie.

Jednak intuicyjnie można sobie wyobrazić, że inwazyjne i nieinwazyjne podejścia, które są w stanie zmniejszyć obciążenie niedokrwienne określone przez obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego, są ważnym celem w leczeniu pacjentów z przewlekłą chorobą niedokrwienną serca.

Wykazano, że różne standardowe metody inwazyjne, takie jak przezskórna angioplastyka wieńcowa (PCI) i pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), zwiększają perfuzję mięśnia sercowego, porównując badania seryjne przed i po interwencji. Ponadto wykazano, że nieinwazyjne leki przeciwdławicowe, takie jak blokery kanałów wapniowych, beta-adrenolityki i azotany, a także statyny, podobnie jak połączenia tych leków, powodują poprawę obrazów perfuzji mięśnia sercowego, zgodnie z wymogami nowoczesnych wytycznych opartych na dowodach. Przypuszcza się, że te nieinwazyjne metody zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen (np. beta-adrenolityki) lub zwiększyć rozszerzenie naczyń wieńcowych (np. Azotany) jako środek terapeutyczny, dzięki któremu przyczyniają się do zmniejszenia niedokrwienia.

W ciągu mniej więcej ostatniej dekady koncepcja „terapeutycznej angiogenezy” wyłoniła się z obserwacji, że znaczna liczba pacjentów nie jest kandydatami do standardowych procedur rewaskularyzacji lub ma niepełną rewaskularyzację po konwencjonalnych procedurach, takich jak PCI lub CABG. Na przykład u pacjentów z chorobą wieńcową z dwoma lub trzema naczyniami całkowita rewaskularyzacja zakończyła się sukcesem odpowiednio w 23% i 9% przypadków w jednym raporcie. Celem terapeutycznej angiogenezy jest indukcja nowych naczyń wieńcowych, które mogą skutecznie zapewnić ukrwienie obszaru mięśnia sercowego objętego chorobą lub niedrożnością natywnych tętnic wieńcowych. Te naczynia „natywnego pomostowania” mogłyby następnie złagodzić niedokrwienie mięśnia sercowego, poprawić regionalną i globalną czynność lewej komory, złagodzić objawy dusznicy bolesnej i potencjalnie poprawić rokowanie pacjenta. Kandydatami do farmakologicznej stymulacji angiogenezy terapeutycznej w niedokrwieniu mięśnia sercowego są cytokiny angiogenne, takie jak czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik wzrostu/rozproszenia hepatocytów (HGF/SF), chemokiny CXC, takie jak interleukina 8 (IL8) i monocytów białko chemotaktyczne 1 (MCP-1), czynniki wzrostu zaangażowane w dojrzewanie drzewa naczyniowego, takie jak angiopoetyny i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) oraz czynniki transkrypcyjne, które stymulują ekspresję angiogennych cytokin i ich receptorów, takie jak czynnik indukowany hipoksją 1α (HIF1α).

Po obiecujących wynikach badań przedklinicznych i niekontrolowanych, kilka randomizowanych badań kontrolowanych placebo na ludziach, z wykorzystaniem niektórych z tych kandydatów, wykazało co najwyżej niewielką poprawę klinicznych punktów końcowych lub możliwości poprawy perfuzji. Chociaż terapeutyczna angiogeneza z wykorzystaniem czynników wzmacniających angiogenezę jest aktywną dziedziną badań, wciąż jest w powijakach i żadna taka strategia nie została jeszcze zaakceptowana jako terapia wspomagająca w przewlekłej chorobie niedokrwiennej serca.

W tym badaniu zaproponowano tlenoterapię hiperbaryczną (HBOT) jako możliwy stymulator angiogenny in vivo do poprawy perfuzji mięśnia sercowego w mikrokrążeniu. Co zaskakujące, HBOT nie była szeroko oceniana u pacjentów z przewlekłą stabilną chorobą niedokrwienną serca i do tej pory jej ocena w chorobach sercowo-naczyniowych była głównie w kontekście ostrego zespołu wieńcowego, łagodzenia uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego i badań nad komórkami macierzystymi.

HBOT był badany w leczeniu wielu chorób od ponad 300 lat.

Głównym efektem HBOT jest zwiększenie rozpuszczalności tlenu w osoczu do poziomu wystarczającego do podtrzymania tkanek przy minimalnym zaopatrzeniu w tlen przenoszonym przez hemoglobinę. Transport tlenu do mitochondriów, głównych miejsc wykorzystania tlenu w każdej pojedynczej komórce, odbywa się na drodze dyfuzji, poprzez stopniowe zmniejszanie napędzającego gradientu ciśnienia tlenu. Dyfuzyjny gradient tlenu jest wektorem wskazującym kierunek największej szybkości zmian między tlenem rozpuszczonym we krwi a tlenem w komórce/całej tkance. Ogólnie rzecz biorąc, wykazano, że oddychanie tlenem w warunkach hiperbarycznych jest silnym środkiem zwiększania ciśnienia tlenu w tętnicach, a także ciśnienia tlenu w tkankach. Na przykład przy 2 atmosferach bezwzględnych (ATA) ciśnienie O2 w osoczu wzrasta powyżej 1110 mmHg, podczas gdy w normalnych warunkach środowiskowych, tj. na poziomie morza, osiąga tylko 98 mmHg. Jak można wnioskować, warunki hiperbarii mogą zapewnić około dziesięciokrotny wzrost ilości O2 docierającego do niedotlenionej tkanki serca. Terapia HBO jest dobrze tolerowana i uznana za bezpieczną, gdy jest stosowana zgodnie ze standardowymi protokołami, przy ciśnieniu tlenu nieprzekraczającym 3 ATA i czasie trwania sesji terapeutycznych maksymalnie 120 min.

Liczne badania sugerują, że HBOT może zwiększać angiogenezę, ale nigdy nie próbowano wykazać zwiększonej perfuzji mięśnia sercowego (prawdopodobnie poprzez angiogenezę terapeutyczną) u ludzi. Badacze postawili hipotezę, że żywotna tkanka mięśnia sercowego z przewlekłym niedokrwieniem znajduje się w stanie przewlekłej nierównowagi zapotrzebowania na tlen i dostarczania tlenu oraz że fizjologiczna angiogeneza wywołana niedokrwieniem podczas procesów regeneracyjnych / naprawczych, mających na celu przywrócenie dostarczania tlenu, została „wypalona”. Ponieważ wszystkie procesy regeneracji/naprawy mają wspólny mianownik: wszystkie są zależne od energii/tlenu, możliwe, że HBOT może umożliwić zmiany metaboliczne potrzebne do ponownego uruchomienia tych procesów regeneracji, po prostu poprzez dostarczenie brakującej energii/tlenu.

Metoda:

Po podpisaniu świadomej zgody pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy leczonej lub kontrolnej. Po randomizacji pacjenci zostaną zaproszeni na wstępną ocenę, która obejmuje pełny przegląd ich stanu zdrowia i pełne badanie fizykalne. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby powstrzymywali się od jakichkolwiek zmian w swoich przewlekle przyjmowanych lekach lub stylu życia (np. schematu ćwiczeń) i unikać nowych leków, chyba że jest to klinicznie wskazane i zatwierdzone przez badaczy. Ocena jakości życia (QOL) (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] przetłumaczona na język hebrajski) zostanie przeprowadzona na początku badania i co 2 miesiące w okresie kontrolnym lub po okresie leczenia.

Po ich włączeniu wszyscy pacjenci zostaną poddani podstawowemu badaniu perfuzji mięśnia sercowego. Następnie pacjenci zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup: grupy leczonej i grupy krzyżowej. Pacjenci w grupie leczonej będą poddani leczeniu HBOT przez 2 miesiące, a następnie powtórzą badanie perfuzji mięśnia sercowego i kwestionariusz według tego samego protokołu, przed wejściem do 2-miesięcznego okresu kontrolnego. Pacjenci w grupie krzyżowej będą oceniani na początku badania, po 2-miesięcznym okresie kontrolnym bez leczenia i po 2-miesięcznym okresie leczenia HBOT (po przejściu na HBOT).

Przećwiczony zostanie następujący protokół leczenia HBOT: 40 sesji dziennie, 90 minut 100% tlenu pod ciśnieniem 2 ATA każda, pięć dni w tygodniu przez 8 tygodni.