Hyperbare Sauerstofftherapie bei Patienten mit chronisch stabiler ischämischer Herzkrankheit: Eine Option für die therapeutische Angiogenese?

Ischämische Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und die zweithäufigste in Israel. Myokardischämie herrscht vor, wenn ein Ungleichgewicht zwischen Sauerstoffbedarf und Abgabe an das Myokard auftritt: aufgrund eines erhöhten Sauerstoffbedarfs, der über das hinausgeht, was durch einen erhöhten Koronarfluss geliefert werden kann; aufgrund einer Einschränkung des Blutflusses aufgrund einer Obstruktion oder Stenose im Koronarkreislauf angesichts des erhaltenen Sauerstoffbedarfs; oder eine Kombination dieser Prozesse. Es gibt zwei Hauptursachen für eine eingeschränkte Blutversorgung des Myokards: Epikardiale atherosklerotische Koronarerkrankung oder gestörte koronare Mikrozirkulation. Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen den beiden zugrunde liegenden Risikofaktoren treten die beiden Prozesse häufig bei demselben Patienten gleichzeitig auf. Da die Blutgefäße entweder allmählich über viele Jahre oder abrupt im Verlauf eines akuten Ereignisses keinen ausreichenden Ruhe- oder maximalen Koronarblutfluss liefern, verschlechtert sich die segmentale Beeinträchtigung des Myokards und somit die globale Herzfunktion.

Das funktionelle Kennzeichen ischämischer linksventrikulärer (LV) Segmente ist ihre unzureichende Kontraktilität, die sich als hypokinetische oder akinetische Segmente manifestiert, wenn sie entweder mit invasiven oder nicht-invasiven LV-Funktionsstudien untersucht werden. Ischämische Myokardzellen können zum Zelltod und zur irreversiblen Narbenbildung fortschreiten. Andere Zellen können jedoch ihre Lebensfähigkeit beibehalten. Diese lebensfähigen Myokardsegmente sind von besonderer klinischer Bedeutung angesichts ihrer Fähigkeit, die Kontraktilität mit einer angemessenen optimalen medizinischen Therapie und/oder einer Optimierung der Revaskularisierung wieder aufzunehmen.

Die Gate SPECT-Technologie ermöglicht die Bewertung der myokardialen Perfusion und der segmentalen Lebensfähigkeit des Myokards bei Patienten mit chronischer ischämischer Herzkrankheit. Studien, die die Fähigkeit von myokardialen Perfusionsstudien zur Vorhersage klinischer Ergebnisse bewerten, sind insofern widersprüchlich, als viele gezeigt haben, dass sie Morbiditäts- und Mortalitätsendpunkte vorhersagen können, während andere dies nicht taten.

Es ist jedoch intuitiv vorstellbar, dass invasive und nicht-invasive Ansätze, die in der Lage sind, die ischämische Belastung, wie sie durch Myokardperfusionsbildgebung bestimmt wird, zu reduzieren, ein wichtiges Ziel für die Behandlung von Patienten mit chronischer ischämischer Herzkrankheit darstellen.

Verschiedene invasive Standardansätze wie perkutane koronare Angioplastie (PCI) und Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) haben gezeigt, dass sie die myokardiale Perfusion erhöhen, wenn serielle Studien vor und nach dem Eingriff verglichen wurden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass nicht-invasive antianginöse Medikamente wie Kalziumkanalblocker, Betablocker und Nitrate sowie Statine in ähnlicher Weise zu einer Verbesserung der myokardialen Perfusionsbilder führen, wie auch Kombinationen dieser Behandlungen, wie von modernen evidenzbasierten Richtlinien gefordert. Es wird vermutet, dass diese nicht-invasiven Ansätze entweder den myokardialen Sauerstoffbedarf (z. Betablocker) oder die Koronardilatation erhöhen (z. Nitrate) als therapeutisches Mittel, durch das sie zur Verringerung der Ischämie beitragen.

Während des letzten Jahrzehnts oder so ist das Konzept der "therapeutischen Angiogenese" aus der Beobachtung entstanden, dass eine signifikante Anzahl von Patienten keine Kandidaten für Standard-Revaskularisationsverfahren sind oder eine unvollständige Revaskularisation mit herkömmlichen Verfahren wie PCI oder CABG haben. Beispielsweise war bei Patienten mit koronarer Zwei- oder Dreigefäßerkrankung eine vollständige Revaskularisierung in 23 % bzw. 9 % der Fälle in einem Bericht erfolgreich. Das Ziel der therapeutischen Angiogenese ist die Induktion neuer Koronararteriengefäße, die den Bereich des Myokards, der von erkrankten oder verschlossenen nativen Koronararterien umgeben ist, wirksam mit Blut versorgen können. Diese "nativen Bypass"-Gefäße könnten dann die myokardiale Ischämie lindern, die regionale und globale Leistung des linken Ventrikels verbessern, die Symptome von Angina pectoris verringern und möglicherweise die Prognose des Patienten verbessern. Kandidaten für die pharmakologische Stimulation der therapeutischen Angiogenese bei kardialer Ischämie umfassen angiogene Zytokine wie Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF), vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGF), Hepatozyten-Wachstums-/Streufaktor (HGF/SF), CXC-Chemokine wie Interleukin 8 (IL8) und Monozyten Chemoattractant Protein 1 (MCP-1), Wachstumsfaktoren, die an der Reifung des Gefäßbaums beteiligt sind, wie Angiopoietine und Platelet Derived Growth Factor (PDGF) und Transkriptionsfaktoren, die die Expression von angiogenen Zytokinen und ihren Rezeptoren stimulieren, wie Hypoxie-induzierter Faktor 1α (HIF1α).

Nach vielversprechenden Ergebnissen aus vorklinischen und nicht kontrollierten Studien haben mehrere randomisierte placebokontrollierte Studien am Menschen mit einigen dieser Kandidaten bestenfalls bescheidene Verbesserungen der klinischen Endpunkte oder die Fähigkeit zur Verbesserung der Durchblutung gezeigt. Obwohl die therapeutische Angiogenese unter Verwendung von Angiogenese-verstärkenden Faktoren ein aktiver Forschungsbereich ist, steckt sie noch in den Kinderschuhen, und keine solche Strategie hat bisher Akzeptanz als adjuvante Therapie für chronische ischämische Herzkrankheit erreicht.

In dieser Studie wird die hyperbare Sauerstofftherapie (HBOT) als möglicher angiogener In-vivo-Stimulator zur Verbesserung der mikrovaskulären myokardialen Perfusion vorgeschlagen. Überraschenderweise wurde HBOT bei Patienten mit chronischer stabiler ischämischer Herzkrankheit nicht umfassend evaluiert, und bis heute erfolgte ihre Evaluierung bei kardiovaskulären Erkrankungen hauptsächlich im Zusammenhang mit akutem Koronarsyndrom, Verbesserung von ischämischer Reperfusionsverletzung und Stammzellforschung.

HBOT wird seit mehr als 300 Jahren zur Behandlung zahlreicher Krankheiten untersucht.

Die Hauptwirkung von HBOT besteht darin, die Löslichkeit von Sauerstoff im Plasma auf ein Niveau zu erhöhen, das ausreicht, um Gewebe mit minimaler Sauerstoffversorgung durch Hämoglobin zu unterstützen. Der Transport von Sauerstoff zu den Mitochondrien, den Hauptorten der Sauerstoffverwertung innerhalb jeder einzelnen Zelle, erfolgt durch Diffusion über eine schrittweise Abnahme des treibenden Sauerstoffdruckgradienten. Der Diffusionssauerstoffgradient ist ein Vektor, der die Richtung der größten Änderungsrate zwischen im Blut gelöstem Sauerstoff und Sauerstoff innerhalb der Zelle/des gesamten Gewebes angibt. Insgesamt hat sich das Atmen von Sauerstoff unter hyperbaren Bedingungen als wirksames Mittel zur Erhöhung der arteriellen Sauerstoffspannung sowie der Gewebesauerstoffspannung erwiesen. Beispielsweise steigt die Plasma-O2-Spannung bei 2 absoluten Atmosphären (ATA) auf über 1110 mmHg, während sie bei normalen Umgebungsbedingungen, d. h. auf Meereshöhe, nur 98 mmHg erreicht. Wie gefolgert werden kann, können hyperbare Bedingungen zu einer etwa zehnfachen Erhöhung der O2-Mengen führen, die das hypoxische Herzgewebe erreichen. Die HBO-Therapie wird gut vertragen und gilt als sicher, wenn sie gemäß den Standardprotokollen angewendet wird, wobei der Sauerstoffdruck 3 ATA nicht übersteigt und die Behandlungssitzungen auf maximal 120 Minuten begrenzt sind.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass HBOT die Angiogenese verbessern kann, aber es wurde nie versucht, eine verbesserte myokardiale Perfusion (vermutlich über therapeutische Angiogenese) beim Menschen nachzuweisen. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass sich chronisch ischämisches, lebensfähiges Myokardgewebe in einem Zustand eines chronischen Ungleichgewichts zwischen Sauerstoffbedarf und -abgabe befindet und dass die durch physiologische Ischämie induzierte Angiogenese während Regenerations-/Reparaturprozessen, die darauf abzielen, die Sauerstoffversorgung wiederherzustellen, „ausgebrannt“ ist. Da alle Regenerations-/Reparaturprozesse einen gemeinsamen Nenner haben: Sie sind alle energie-/sauerstoffabhängig, könnte es möglich sein, dass HBOT die metabolischen Veränderungen ermöglicht, die erforderlich sind, um diese Regenerationsprozesse wieder in Gang zu bringen, indem sie einfach die fehlende Energie/den fehlenden Sauerstoff liefert.

Methode:

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Patienten 1:1 in die behandelte oder die Kontroll-Kreuzgruppe randomisiert. Nach der Randomisierung werden die Patienten zu einer Basisbewertung eingeladen, die eine vollständige Überprüfung ihres medizinischen Zustands und eine vollständige körperliche Untersuchung umfasst. Die Patienten werden angewiesen, keine Änderungen ihrer chronischen Medikation oder ihres Lebensstils (z. Trainingsprogramm) und neue Medikamente zu vermeiden, es sei denn, sie sind klinisch indiziert und von den Prüfärzten der Studie genehmigt. Bewertungen der Lebensqualität (QOL) (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] übersetzt ins Hebräische) werden zu Studienbeginn und alle 2 Monate in der Kontrollperiode oder nach der Behandlungsphase durchgeführt.

Nach ihrer Aufnahme werden alle Patienten einer Baseline-Myokardperfusionsstudie unterzogen. Danach werden die Patienten in zwei Gruppen randomisiert: eine behandelte Gruppe und eine Kreuzgruppe. Patienten in der behandelten Gruppe werden sich einer HBOT-Behandlung für 2 Monate unterziehen und danach die myokardiale Perfusionsstudie und den Fragebogen nach demselben Protokoll wiederholen, bevor sie in eine 2-monatige Kontrollperiode eintreten. Patienten in der Kreuzgruppe werden zu Studienbeginn, nach einer 2-monatigen Kontrollperiode ohne Behandlung und nach einer 2-monatigen HBOT-Behandlung (nach der Umstellung auf HBOT) bewertet.

Das folgende HBOT-Behandlungsprotokoll wird praktiziert: 40 tägliche Sitzungen, 90 Minuten 100 % Sauerstoff bei einem Druck von jeweils 2 ATA, fünf Tage die Woche für 8 Wochen.