慢性安定虚血性心疾患患者における高圧酸素療法：血管新生治療の選択肢？

虚血性心疾患は、米国では死亡原因の第 1 位であり、イスラエルでは第 2 位です。 心筋虚血は、酸素需要と心筋への供給との間の不均衡が発生した場合に優勢になります。維持された酸素需要に直面して、冠循環の閉塞または狭窄による血流の制限による;またはこれらのプロセスの組み合わせ。 心筋への血液供給が制限される主な原因は 2 つあります。 2 つのプロセスは、両方の根底にある危険因子の類似性を考えると、同じ患者で同時に発生することがよくあります。 血管が十分な安静時または最大の冠状動脈血流を供給できなくなると、何年にもわたって徐々に、または急性イベントの経過中に突然、心筋の分節が損なわれ、したがって全体的な心機能が低下します。

虚血性左心室 (LV) セグメントの機能的な特徴は、侵襲的または非侵襲的な LV 機能研究のいずれかを使用して検査した場合、運動低下または無動セグメントとして現れる不十分な収縮性です。 虚血性心筋細胞は、細胞死および不可逆的な瘢痕形成に進行する可能性があります。 ただし、他の細胞は生存能力を維持する場合があります。 これらの実行可能な心筋セグメントは、適切な最適な医学療法および/または血行再建術の最適化により収縮性を回復する能力を考えると、特に臨床的に重要です。

Gate SPECT テクノロジーにより、慢性虚血性心疾患患者の心筋灌流および心筋セグメントの生存率を評価できます。 臨床転帰を予測する心筋灌流研究の能力を評価する研究は、多くが罹患率と死亡率のエンドポイントを予測する能力を示しているのに対し、他の研究はそうではなかったという点で矛盾しています。

しかし、心筋灌流イメージングによって決定される虚血負荷を軽減できる侵襲的および非侵襲的なアプローチが、慢性虚血性心疾患患者の治療の重要な目標であることは直感的に考えられます。

経皮的冠動脈形成術 (PCI) や冠動脈バイパス移植 (CABG) などのさまざまな標準的な侵襲的アプローチは、介入の前後で一連の研究を比較すると、心筋灌流を増加させることが示されています。 さらに、最新のエビデンスに基づくガイドラインで要求されているように、カルシウム チャネル遮断薬、ベータ遮断薬、硝酸塩、およびスタチンなどの非侵襲的抗狭心症薬は、これらの治療の組み合わせと同様に、心筋灌流画像を同様に改善することが示されています。 これらの非侵襲的アプローチは、心筋の酸素要求量を減少させると考えられています (例: ベータブロッカー）または冠動脈拡張の増加（例： 硝酸塩）は、虚血の軽減に寄与する治療手段として使用されています。

過去 10 年ほどの間に、「治療的血管新生」の概念は、かなりの数の患者が標準的な血行再建術の候補ではないか、PCI や CABG などの従来の手順では血行再建術が不完全であるという観察から生まれました。 たとえば、2 つまたは 3 つの血管の冠動脈疾患の患者では、1 つの報告でそれぞれ 23% と 9% の症例で完全な血行再建が成功しました。 治療的血管新生の目標は、病気にかかったまたは閉塞した自然冠状動脈によって支配された心筋の領域に効果的に血液供給を提供できる新しい冠状動脈血管を誘導することです。 これらの「ネイティブバイパス」血管は、心筋虚血を緩和し、局所的および全体的な左心室のパフォーマンスを改善し、狭心症の症状を軽減し、患者の予後を改善する可能性があります. 心虚血における治療的血管新生の薬理学的刺激の候補には、線維芽細胞増殖因子 (FGF)、血管内皮増殖因子 (VEGF)、肝細胞増殖/散乱因子 (HGF/SF)、インターロイキン 8 (IL8) などの CXC ケモカインなどの血管新生サイトカインが含まれます。および単球化学誘引物質タンパク質 1 (MCP-1)、アンジオポエチンや血小板由来成長因子 (PDGF) などの血管樹の成熟に関与する成長因子、および低酸素誘導因子 1α などの血管新生サイトカインとその受容体の発現を刺激する転写因子(HIF1α)。

前臨床および非対照研究からの有望な結果に続いて、これらの候補のいくつかを使用したヒトでのいくつかの無作為化プラセボ対照試験は、せいぜい中程度の臨床エンドポイントの改善または灌流増強能力を示しています. 血管新生促進因子を使用した治療的血管新生は活発な研究分野ですが、まだ初期段階にあり、そのような戦略は慢性虚血性心疾患の補助療法としてまだ受け入れられていません。

この研究では、高圧酸素療法 (HBOT) は、微小血管の心筋灌流を改善するための可能な in vivo 血管新生刺激因子として提案されています。 驚いたことに、HBOT は慢性安定虚血性心疾患の患者で広く評価されておらず、これまで心血管疾患でのその評価は、主に急性冠症候群、虚血再灌流障害の改善、および幹細胞研究に関連していました。

HBOT は、300 年以上にわたって多くの疾患の治療のために研究されてきました。

HBOT の主な効果は、血漿中の酸素の溶解度を、ヘモグロビンによって運ばれる最小限の酸素供給で組織をサポートするのに十分なレベルまで増加させることです。 個々の細胞内の酸素利用の主要な部位であるミトコンドリアへの酸素の輸送は、駆動酸素圧力勾配の段階的な減少を介した拡散によって発生します。 拡散酸素勾配は、血液中に溶解している酸素と細胞/組織全体の酸素との間の最大の変化率の方向を示すベクトルです。 全体として、高圧条件下で酸素を呼吸することは、動脈の酸素分圧と組織の酸素分圧を高める強力な手段であることが示されています。 たとえば、2 絶対気圧 (ATA) では、プラズマ O2 圧は 1110 mmHg を超えて上昇しますが、通常の環境条件、つまり海面では、98 mmHg にしか達しません。 結論として、高圧条件は低酸素心臓組織に到達する O2 の量の約 10 倍の増加を提供できます。 HBO 療法は忍容性が高く、酸素圧が 3 ATA を超えず、治療セッションが最大 120 分に制限されている標準プロトコルに従って使用した場合、安全であると考えられています。

複数の研究は、HBOT が血管新生を促進できることを示唆していますが、ヒトにおける心筋灌流の増強 (おそらく治療的血管新生による) を実証することは試みられていません。 研究者らは、慢性的に虚血性の生存可能な心筋組織が慢性的な酸素需要/供給の不均衡の状態にあり、酸素供給の回復を目的とした再生/修復プロセス中の生理的虚血誘発血管新生が「燃え尽きてしまった」という仮説を立てました。 すべての再生/修復プロセスには共通点があるため、それらはすべてエネルギー/酸素に依存しているため、不足しているエネルギー/酸素を供給するだけで、これらの再生プロセスを再燃させるために必要な代謝変化を HBOT が可能にする可能性があります。

方法：

インフォームド コンセントに署名した後、患者は 1:1 の方法で無作為に処理グループまたは対照クロス グループに割り当てられます。 無作為化の後、患者は、病状の完全なレビューと完全な身体検査を含むベースライン評価に招待されます。 患者は、慢性的な投薬やライフスタイルの変更を控えるように指示されます (例: 運動レジメン）を使用し、治験責任医師によって臨床的に指示および承認されない限り、新しい薬を避けること。 生活の質（QOL）評価（ヘブライ語に翻訳されたシアトル狭心症アンケート[SAQ]）は、ベースライン時および対照期間中または治療期間後に2か月ごとに完了します。

それらを含めた後、すべての患者はベースラインの心筋灌流研究を受けます。 その後、患者は 2 つのグループに無作為に割り付けられます: 治療グループと交差グループです。 治療群の患者は 2 か月間 HBOT 治療を受け、その後、2 か月の対照期間に入る前に、同じプロトコルの心筋灌流研究とアンケートを繰り返します。 クロスグループの患者は、ベースライン、無治療の2か月の対照期間後、およびHBOT治療の2か月後（HBOTへのクロス後）に評価されます。

次の HBOT 治療プロトコルが実践されます: 40 の毎日のセッション、それぞれ 2 ATA の圧力で 100% 酸素の 90 分間、週 5 日、8 週間。