Hyperbarická oxygenoterapie u pacientů s chronickou stabilní ischemickou chorobou srdeční: možnost terapeutické angiogeneze?

Ischemická choroba srdeční je hlavní příčinou úmrtnosti ve Spojených státech a druhou nejčastější v Izraeli. Ischemie myokardu převládá, když nastane nerovnováha mezi potřebou kyslíku a dodáním do myokardu: v důsledku zvýšené potřeby kyslíku nad rámec toho, co lze dodat zvýšeným koronárním průtokem; v důsledku omezení průtoku krve z obstrukce nebo stenózy v koronárním oběhu při zachování poptávky po kyslíku; nebo kombinaci těchto procesů. Existují dvě hlavní příčiny omezeného přívodu krve do myokardu: Epikardiální aterosklerotické koronární onemocnění nebo dysfunkční koronární mikrocirkulace. Tyto dva procesy se často vyskytují společně u stejného pacienta vzhledem k podobnosti mezi rizikovými faktory, které jsou základem obou. Vzhledem k tomu, že krevní cévy nedokážou poskytnout adekvátní klidový nebo maximální koronární průtok krve, buď postupně po mnoho let, nebo náhle v průběhu akutní příhody, zhorší se segmentální segment myokardu a tím i globální srdeční funkce.

Funkčním znakem ischemických segmentů levé komory (LK) je jejich neadekvátní kontraktilita, která se projevuje jako hypokinetické nebo akinetické segmenty při vyšetření pomocí invazivních nebo neinvazivních funkčních studií LK. Ischemické buňky myokardu mohou progredovat do buněčné smrti a nevratné tvorby jizev. Jiné buňky si však mohou zachovat životaschopnost. Tyto životaschopné segmenty myokardu mají zvláštní klinický význam vzhledem k jejich schopnosti obnovit kontraktilitu s adekvátní optimální léčebnou terapií a/nebo optimalizací revaskularizace.

Technologie Gate SPECT umožňuje hodnocení perfuze myokardu a viability segmentů myokardu u pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční. Studie hodnotící schopnost studií perfuze myokardu předpovídat klinické výsledky jsou rozporuplné v tom, že mnohé prokázaly schopnost předpovídat cílové ukazatele morbidity a mortality, zatímco jiné nikoli.

Je však intuitivně představitelné, že invazivní a neinvazivní přístupy, které jsou schopny snížit ischemickou zátěž stanovenou zobrazením perfuze myokardu, jsou důležitým cílem léčby pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční.

Různé standardní invazivní přístupy, jako je perkutánní koronární angioplastika (PCI) a koronární arteriální bypass (CABG), prokázaly zvýšení perfuze myokardu, když byly srovnány sériové studie před a po intervenci. Kromě toho bylo prokázáno, že neinvazivní antianginózní léky, jako jsou blokátory kalciových kanálů, betablokátory a nitráty, stejně jako statiny, podobně jako kombinace těchto léčebných postupů způsobují zlepšení v obrazech perfuze myokardu, jak vyžadují moderní doporučené postupy založené na důkazech. Předpokládá se, že tyto neinvazivní přístupy buď snižují spotřebu kyslíku v myokardu (např. betablokátor) nebo zvýšení koronární dilatace (např. Dusičnany) jako terapeutické prostředky, kterými přispívají ke snížení ischemie.

Během posledních zhruba deseti let se koncept "terapeutické angiogeneze" objevil na základě pozorování, že významný počet pacientů není kandidáty na standardní revaskularizační procedury nebo mají neúplnou revaskularizaci konvenčními procedurami, jako je PCI nebo CABG. Například u pacientů s onemocněním koronárních tepen se dvěma nebo třemi cévami byla kompletní revaskularizace úspěšná ve 23 % a v 9 % případů v jedné zprávě. Cílem terapeutické angiogeneze je indukce nových koronárních arteriálních cév, které mohou účinně zajišťovat krevní zásobení oblasti myokardu obsažené nemocnými nebo okludovanými nativními koronárními artériemi. Tyto „nativní bypassové“ cévy by pak mohly zmírnit ischemii myokardu, zlepšit regionální a globální výkonnost levé komory, zmírnit příznaky anginy pectoris a potenciálně zlepšit prognózu pacienta. Kandidáti na farmakologickou stimulaci terapeutické angiogeneze u srdeční ischemie zahrnují angiogenní cytokiny, jako jsou fibroblastové růstové faktory (FGF), vaskulární endoteliální růstové faktory (VEGF), hepatocytový růst / rozptylový faktor (HGF/SF), CXC chemokiny, jako je interleukin 8 (IL8) a monocytový chemoatraktant protein 1 (MCP-1), růstové faktory zapojené do zrání vaskulárního stromu, jako jsou angiopoietiny a destičkový růstový faktor (PDGF) a transkripční faktory, které stimulují expresi angiogenních cytokinů a jejich receptorů, jako je hypoxií indukovaný faktor la (HIFla).

Po slibných výsledcích z preklinických a nekontrolovaných studií prokázalo několik randomizovaných placebem kontrolovaných studií na lidech s použitím některých z těchto kandidátů přinejlepším mírné zlepšení klinických koncových bodů nebo schopnosti zlepšit perfuzi. Ačkoli terapeutická angiogeneze využívající faktory zesilující angiogenezi je aktivní oblastí výzkumu, je stále v plenkách a žádná taková strategie dosud nebyla přijata jako adjuvantní terapie chronické ischemické choroby srdeční.

V této studii je hyperbarická oxygenoterapie (HBOT) navržena jako možný in vivo angiogenní stimulátor pro zlepšení mikrovaskulární perfuze myokardu. Překvapivě nebyla HBOT rozsáhle hodnocena u pacientů s chronickou stabilní ischemickou chorobou srdeční a její hodnocení u kardiovaskulárních onemocnění bylo dosud primárně v kontextu akutního koronárního syndromu, zmírnění ischemicko-reperfuzního poškození a výzkumu kmenových buněk.

HBOT byla zkoumána pro léčbu řady onemocnění již více než 300 let.

Hlavním účinkem HBOT je zvýšení rozpustnosti kyslíku v plazmě na úroveň dostatečnou k podpoře tkání s minimálním přísunem kyslíku přenášeným hemoglobinem. Transport kyslíku do mitochondrií, hlavních míst využití kyslíku v každé jednotlivé buňce, probíhá difúzí prostřednictvím postupného snižování hnacího gradientu tlaku kyslíku. Difúzní kyslíkový gradient je vektor udávající směr největší rychlosti změny mezi kyslíkem rozpuštěným v krvi a kyslíkem v buňce/celé tkáni. Celkově bylo prokázáno, že dýchání kyslíku za hyperbarických podmínek je účinným prostředkem ke zvýšení arteriálního kyslíkového napětí, stejně jako napětí kyslíku v tkáních. Například při 2 absolutních atmosférách (ATA) stoupá napětí O2 v plazmě nad 1110 mmHg, zatímco za normálních podmínek prostředí, tedy na úrovni moře, dosahuje pouze 98 mmHg. Jak lze uzavřít, hyperbarické stavy mohou poskytnout asi desetinásobné zvýšení množství O2, které se dostane do hypoxické srdeční tkáně. Terapie HBO je dobře tolerována a byla považována za bezpečnou, pokud se používá podle standardních protokolů, přičemž tlak kyslíku nepřesahuje 3 ATA a léčebná sezení omezená na maximálně 120 minut.

Mnoho studií naznačovalo, že HBOT může zvýšit angiogenezi, ale nikdy nebyl pokus o prokázání zvýšené perfuze myokardu (pravděpodobně prostřednictvím terapeutické angiogeneze) u lidí. Vyšetřovatelé předpokládali, že chronicky ischemická životaschopná tkáň myokardu je ve stavu chronické nerovnováhy v potřebě/dodávce kyslíku a že fyziologická ischemií indukovaná angiogeneze během regeneračních/opravných procesů, zaměřených na obnovení dodávky kyslíku, byla „vyhořelá“. Protože všechny regenerační/opravné procesy mají společného jmenovatele: všechny jsou závislé na energii/kyslíku, je možné, že HBOT umožní metabolické změny potřebné k opětovnému nastartování těchto regeneračních procesů, jednoduše dodáním chybějící energie/kyslíku.

Metoda:

Po podepsání informovaného souhlasu budou pacienti randomizováni v poměru 1:1 do léčené nebo kontrolní zkřížené skupiny. Po randomizaci budou pacienti pozváni k základnímu hodnocení, které zahrnovalo úplné zhodnocení jejich zdravotního stavu a kompletní fyzikální vyšetření. Pacienti budou poučeni, aby se zdrželi jakýchkoli změn ve své chronické léčbě nebo životním stylu (např. cvičební režim) a vyhnout se novým lékům, pokud to není klinicky indikováno a schváleno výzkumnými pracovníky studie. Hodnocení kvality života (QOL) (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] přeloženo do hebrejštiny) bude dokončeno na začátku a každé 2 měsíce v kontrolním období nebo po období léčby.

Po jejich zařazení všichni pacienti podstoupí základní studii perfuze myokardu. Poté budou pacienti randomizováni do dvou skupin: léčená skupina a zkřížená skupina. Pacienti v léčené skupině budou podstupovat léčbu HBOT po dobu 2 měsíců a poté budou opakovat studii perfuze myokardu a dotazník se stejným protokolem, než vstoupí do 2měsíčního kontrolního období. Pacienti ve zkřížené skupině budou hodnoceni na začátku, po 2měsíčním kontrolním období bez léčby a po 2měsíčním období léčby HBOT (po zkřížení na HBOT).

Bude praktikován následující léčebný protokol HBOT: 40 denních sezení, 90 minut 100% kyslíku při tlaku 2 ATA každé, pět dní v týdnu po dobu 8 týdnů.