Гипербарическая оксигенотерапия у больных хронической стабильной ишемической болезнью сердца: вариант терапевтического ангиогенеза?

Ишемическая болезнь сердца является ведущей причиной смертности в США и второй по распространенности в Израиле. Ишемия миокарда преобладает, когда возникает дисбаланс между потребностью в кислороде и его доставкой в ​​миокард: из-за увеличения потребности в кислороде сверх того, что может быть доставлено за счет увеличения коронарного кровотока; вследствие ограничения кровотока из-за обструкции или стеноза в коронарном русле на фоне сохраненной потребности в кислороде; или сочетание этих процессов. Существуют две основные причины ограниченного кровоснабжения миокарда: эпикардиальное атеросклеротическое поражение коронарных артерий или дисфункция коронарной микроциркуляции. Эти два процесса часто происходят одновременно у одного и того же пациента, учитывая сходство между факторами риска, лежащими в основе обоих. Поскольку кровеносные сосуды не обеспечивают адекватного покоя или максимального коронарного кровотока либо постепенно в течение многих лет, либо резко во время течения острого события, сегментарная компрометация миокарда и, таким образом, общая сердечная функция ухудшается.

Функциональным признаком ишемизированных сегментов левого желудочка (ЛЖ) является их неадекватная сократимость, проявляющаяся как гипокинетические или акинетические сегменты при исследовании с использованием как инвазивных, так и неинвазивных функциональных исследований ЛЖ. Ишемизированные клетки миокарда могут прогрессировать до клеточной гибели и образования необратимого рубца. Однако другие клетки могут сохранять жизнеспособность. Эти жизнеспособные сегменты миокарда имеют особое клиническое значение, учитывая их способность восстанавливать сократимость при адекватной оптимальной медикаментозной терапии и/или оптимизации реваскуляризации.

Технология Gate SPECT позволяет оценить перфузию миокарда и жизнеспособность сегментов миокарда у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца. Исследования, оценивающие способность исследований перфузии миокарда предсказывать клинические исходы, противоречивы в том смысле, что многие из них продемонстрировали способность прогнозировать конечные точки заболеваемости и смертности, в то время как другие этого не сделали.

Тем не менее, интуитивно понятно, что инвазивные и неинвазивные подходы, способные уменьшить ишемическую нагрузку, определяемую с помощью визуализации перфузии миокарда, являются важной целью лечения пациентов с хронической ишемической болезнью сердца.

Было показано, что различные стандартные инвазивные подходы, такие как чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКВ) и аортокоронарное шунтирование (АКШ), увеличивают перфузию миокарда при сравнении серийных исследований до и после вмешательства. Кроме того, было показано, что неинвазивные антиангинальные препараты, такие как блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы и нитраты, а также статины, также вызывают улучшение изображений перфузии миокарда, как и комбинации этих методов лечения, как того требуют современные руководства, основанные на доказательствах. Предполагается, что эти неинвазивные подходы либо снижают потребность миокарда в кислороде (например, бета-адреноблокатор) или усиливают коронарную дилатацию (например, нитраты) в качестве терапевтических средств, с помощью которых они способствуют уменьшению ишемии.

За последнее десятилетие или около того концепция «терапевтического ангиогенеза» возникла из наблюдения того, что значительное число пациентов не являются кандидатами на стандартные процедуры реваскуляризации или имеют неполную реваскуляризацию с помощью обычных процедур, таких как ЧКВ или АКШ. Например, у пациентов с двух- или трехсосудистым поражением коронарных артерий полная реваскуляризация была успешной в 23% и 9% случаев соответственно в одном отчете. Целью терапевтического ангиогенеза является индукция новых коронарных артериальных сосудов, которые могут эффективно обеспечивать кровоснабжение области миокарда, на которую воздействуют пораженные или окклюзированные нативные коронарные артерии. Эти «собственные шунтирующие» сосуды могут облегчить ишемию миокарда, улучшить региональную и глобальную работу левого желудочка, уменьшить симптомы стенокардии и потенциально улучшить прогноз пациента. Кандидаты на фармакологическую стимуляцию терапевтического ангиогенеза при ишемии сердца включают ангиогенные цитокины, такие как факторы роста фибробластов (FGF), факторы роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста/рассеяния гепатоцитов (HGF/SF), хемокины CXC, такие как интерлейкин 8 (IL8). и хемоаттрактантный белок 1 моноцитов (MCP-1), факторы роста, участвующие в созревании сосудистого дерева, такие как ангиопоэтины и фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF), и факторы транскрипции, которые стимулируют экспрессию ангиогенных цитокинов и их рецепторов, таких как фактор, индуцируемый гипоксией 1α. (HIF1α).

После многообещающих результатов доклинических и неконтролируемых исследований несколько рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний на людях с использованием некоторых из этих кандидатов показали в лучшем случае умеренное улучшение клинических конечных точек или возможности улучшения перфузии. Хотя терапевтический ангиогенез с использованием факторов, усиливающих ангиогенез, является областью активных исследований, он все еще находится в зачаточном состоянии, и ни одна такая стратегия еще не получила признания в качестве адъювантной терапии хронической ишемической болезни сердца.

В этом исследовании гипербарическая оксигенотерапия (ГБО) предлагается в качестве возможного стимулятора ангиогенеза in vivo для улучшения микрососудистой перфузии миокарда. Удивительно, но ГБО не подвергалась обширной оценке у пациентов с хронической стабильной ишемической болезнью сердца, и до настоящего времени ее оценка при сердечно-сосудистых заболеваниях проводилась главным образом в контексте острого коронарного синдрома, улучшения ишемически-реперфузионного повреждения и исследований стволовых клеток.

ГБО исследовалась для лечения многочисленных заболеваний более 300 лет.

Основным эффектом ГБО является повышение растворимости кислорода в плазме до уровня, достаточного для поддержания тканей с минимальным снабжением кислородом, осуществляемым гемоглобином. Транспорт кислорода к митохондриям, основным местам утилизации кислорода в каждой отдельной клетке, происходит путем диффузии посредством ступенчатого уменьшения движущего градиента давления кислорода. Диффузионный кислородный градиент представляет собой вектор, указывающий направление наибольшей скорости изменения между кислородом, растворенным в крови, и кислородом внутри клетки/во всей ткани. В целом было показано, что вдыхание кислорода в гипербарических условиях является мощным средством повышения напряжения кислорода в артериальной крови, а также напряжения кислорода в тканях. Например, при 2 абсолютных атмосферах (АТА) напряжение О2 в плазме поднимается выше 1110 мм рт.ст., тогда как в нормальных условиях окружающей среды, т. Можно сделать вывод, что гипербарические условия могут обеспечить примерно десятикратное увеличение количества О2, достигающего гипоксической сердечной ткани. ГБО-терапия хорошо переносится и считается безопасной при использовании в соответствии со стандартными протоколами, при давлении кислорода не более 3 атам и сеансах лечения, ограниченных максимум 120 мин.

Многочисленные исследования показали, что ГБО может усиливать ангиогенез, но никогда не предпринимались попытки продемонстрировать усиление перфузии миокарда (предположительно за счет терапевтического ангиогенеза) у людей. Исследователи предположили, что хронически ишемизированная жизнеспособная ткань миокарда находится в состоянии хронического дисбаланса потребности/доставки кислорода и что вызванный физиологической ишемией ангиогенез в ходе регенеративно-репарационных процессов, направленных на восстановление доставки кислорода, «выгорает». Поскольку все процессы регенерации/восстановления имеют общий знаменатель: все они зависят от энергии/кислорода, вполне возможно, что ГБО может обеспечить метаболические изменения, необходимые для возобновления этих процессов регенерации, просто поставляя недостающую энергию/кислород.

Метод:

После подписания информированного согласия пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 в группу, получающую лечение, или контрольную перекрестную группу. После рандомизации пациенты будут приглашены для исходной оценки, которая включала полный обзор их медицинского статуса и полное физическое обследование. Пациенты будут проинструктированы воздерживаться от каких-либо изменений в их хронических лекарствах или образе жизни (например, режим упражнений) и избегать новых лекарств, если они не показаны клинически и не одобрены исследователями. Оценки качества жизни (QOL) (Сиэтлский вопросник стенокардии [SAQ], переведенный на иврит) будут проводиться на исходном уровне и каждые 2 месяца в контрольный период или после периода лечения.

После их включения всем пациентам будет проведено базовое исследование перфузии миокарда. После этого пациенты будут рандомизированы на две группы: группа, получающая лечение, и перекрестная группа. Пациенты в группе, получавшей лечение, будут проходить лечение ГБО в течение 2 месяцев, а после этого будут повторять исследование перфузии миокарда по тому же протоколу и опросник, прежде чем перейти к 2-месячному контрольному периоду. Пациенты в перекрестной группе будут оцениваться на исходном уровне, после 2-месячного контрольного периода без лечения и после 2-месячного периода лечения ГБО (после перехода к ГБО).

Будет применяться следующий протокол лечения ГБО: 40 ежедневных сеансов по 90 минут 100% кислорода под давлением 2 ата каждый, пять дней в неделю в течение 8 недель.