Hyperbarinen happihoito potilailla, joilla on krooninen stabiili iskeeminen sydänsairaus: vaihtoehto terapeuttiselle angiogeneesille?

Iskeeminen sydänsairaus on johtava kuolinsyy Yhdysvalloissa ja toiseksi yleisin Israelissa. Sydänlihasiskemia vallitsee, kun hapentarpeen ja sydänlihakseen siirtymisen välillä esiintyy epätasapainoa: johtuen lisääntyneestä hapentarpeesta, joka ylittää sen, mitä lisääntynyt sepelvaltimovirtaus pystyy toimittamaan; sepelvaltimoverenkierron tukkeutumisen tai ahtauman aiheuttaman verenvirtauksen rajoittumisen vuoksi, kun hapenkulutus on säilynyt; tai näiden prosessien yhdistelmä. Sydänlihaksen rajoittuneeseen verenkiertoon on kaksi pääsyytä: epikardiaalinen ateroskleroottinen sepelvaltimotauti tai toimintahäiriöinen sepelvaltimon mikroverenkierto. Nämä kaksi prosessia esiintyvät usein samanaikaisesti samalla potilaalla, koska molempien taustalla olevien riskitekijöiden välillä on yhtäläisyyksiä. Koska verisuonet eivät pysty tarjoamaan riittävää lepo- tai maksimaalista sepelvaltimoverenvirtausta, joko vähitellen useiden vuosien aikana tai äkillisesti akuutin tapahtuman aikana, sydänlihaksen segmentaalinen kompromissi ja siten sydämen yleinen toiminta heikkenee.

Vasemman kammion iskeemisten segmenttien (LV) toiminnallinen tunnusmerkki on niiden riittämätön supistumiskyky, joka ilmenee hypokineettisinä tai akineettisinä segmentteinä, kun niitä tutkitaan käyttäen joko invasiivisia tai ei-invasiivisia LV-toiminnallisia tutkimuksia. Iskeemiset sydänlihassolut voivat edetä solukuolemaan ja peruuttamattomaan arven muodostumiseen. Muut solut voivat kuitenkin säilyttää elinkelpoisuuden. Nämä elinkelpoiset sydänlihassegmentit ovat erityisen kliinisesti tärkeitä, kun otetaan huomioon niiden kyky palauttaa supistumiskyky riittävällä optimaalisella lääkehoidolla ja/tai revaskularisaatiooptimoinnilla.

Gate SPECT -teknologia mahdollistaa sydänlihaksen perfuusion ja sydänlihaksen segmentaalisen elinkelpoisuuden arvioinnin potilailla, joilla on krooninen iskeeminen sydänsairaus. Tutkimukset, joissa arvioidaan sydänlihaksen perfuusiotutkimusten kykyä ennustaa kliinisiä tuloksia, ovat ristiriitaisia ​​siinä mielessä, että monet ovat osoittaneet kykynsä ennustaa sairastuvuuden ja kuolleisuuden päätepisteitä, kun taas toiset eivät.

On kuitenkin intuitiivisesti ajateltavissa, että invasiiviset ja ei-invasiiviset lähestymistavat, jotka pystyvät vähentämään sydänlihaksen perfuusiokuvauksen määrittämää iskeemistä taakkaa, ovat tärkeä tavoite hoidettaessa potilaita, joilla on krooninen iskeeminen sydänsairaus.

Erilaisten standardien invasiivisten lähestymistapojen, kuten perkutaanisen sepelvaltimon angioplastian (PCI) ja sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG) on osoitettu lisäävän sydänlihaksen perfuusiota, kun sarjatutkimuksia verrattiin ennen toimenpidettä ja sen jälkeen. Lisäksi ei-invasiivisten anginaalisten lääkkeiden, kuten kalsiumkanavasalpaajien, beetasalpaajien ja nitraattien sekä statiinien on osoitettu parantavan sydänlihaksen perfuusiokuvia samalla tavalla kuin näiden hoitojen yhdistelmät, kuten nykyaikaiset näyttöön perustuvat ohjeet edellyttävät. Näiden ei-invasiivisten lähestymistapojen oletetaan joko vähentävän sydänlihaksen hapen tarvetta (esim. beetasalpaaja) tai lisää sepelvaltimon laajentumista (esim. Nitraatit) terapeuttisena keinona, jolla ne edistävät iskemian vähentämistä.

Viimeisen vuosikymmenen aikana käsite "terapeuttinen angiogeneesi" on noussut esiin havainnon perusteella, että huomattava määrä potilaita ei ole ehdokas tavanomaisiin revaskularisaatiomenetelmiin tai heillä on epätäydellinen revaskularisaatio tavanomaisilla menetelmillä, kuten PCI tai CABG. Esimerkiksi potilailla, joilla oli kahden tai kolmen suonen sepelvaltimotauti, täydellinen revaskularisaatio onnistui yhdessä raportissa 23 %:lla ja 9 %:lla tapauksista. Terapeuttisen angiogeneesin tavoitteena on uusien sepelvaltimoiden induktio, jotka voivat tehokkaasti tarjota verenkiertoa sairaiden tai tukkeutuneiden alkuperäisten sepelvaltimoiden peittämälle sydänlihaksen alueelle. Nämä "natiiviset ohitussuonet" voisivat sitten lievittää sydänlihaksen iskemiaa, parantaa alueellista ja maailmanlaajuista vasemman kammion suorituskykyä, vähentää angina pectoris-oireita ja mahdollisesti parantaa potilaan ennustetta. Ehdokkaita terapeuttisen angiogeneesin farmakologiseen stimulaatioon sydämen iskemiassa ovat angiogeeniset sytokiinit, kuten fibroblastikasvutekijät (FGF), verisuonten endoteelin kasvutekijät (VEGF), hepatosyyttien kasvu-/sirontatekijä (HGF/SF), CXC-kemokiinit, kuten interleukiini8 (IL8) ja monosyyttien kemoattraktanttiproteiini 1 (MCP-1), verisuonipuun kypsymiseen osallistuvat kasvutekijät, kuten angiopoietiinit ja verihiutaleperäinen kasvutekijä (PDGF) ja transkriptiotekijät, jotka stimuloivat angiogeenisten sytokiinien ja niiden reseptorien, kuten Hypoksian aiheuttama tekijä 1α, ekspressiota (HIF1a).

Esikliinisistä ja kontrolloimattomista tutkimuksista saatujen lupaavien tulosten jälkeen useat satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset ihmisillä, joissa käytettiin joitain näistä ehdokkaista, ovat osoittaneet parhaimmillaan vaatimattomia kliinisiä päätepisteitä parantavia tai perfuusiota parantavia ominaisuuksia. Vaikka angiogeneesiä tehostavia tekijöitä käyttävä terapeuttinen angiogeneesi on aktiivinen tutkimusareena, se on vielä lapsenkengissään, eikä mikään tällainen strategia ole vielä saavuttanut hyväksyntää kroonisen iskeemisen sydänsairauden adjuvanttihoitona.

Tässä tutkimuksessa hyperbarista happiterapiaa (HBOT) ehdotetaan mahdolliseksi in vivo angiogeeniseksi stimulaattoriksi mikrovaskulaarisen sydänlihaksen perfuusion parantamiseksi. Yllättäen HBOT:ta ei ole arvioitu laajasti potilailla, joilla on krooninen stabiili iskeeminen sydänsairaus, ja tähän mennessä sen arviointi sydän- ja verisuonitautien osalta on kohdistunut ensisijaisesti akuuttiin sepelvaltimotautiin, iskeemis-reperfuusiovaurion paranemiseen ja kantasolututkimukseen.

HBOTia on tutkittu useiden sairauksien hoidossa yli 300 vuoden ajan.

HBOT:n pääasiallinen vaikutus on lisätä hapen liukoisuutta plasmassa tasolle, joka on riittävä tukemaan kudoksia hemoglobiinin kuljettaman hapen vähäisyydessä. Hapen kuljetus mitokondrioihin, tärkeimpiin hapen käyttökohtiin kussakin yksittäisessä solussa, tapahtuu diffuusion kautta ohjaavan hapen painegradientin asteittaisen laskun kautta. Diffuusiohappigradientti on vektori, joka osoittaa suurimman muutoksen suunnan vereen liuenneen hapen ja solussa/koko kudoksessa olevan hapen välillä. Kaiken kaikkiaan hapen hengittäminen hyperbarisissa olosuhteissa on osoitettu tehokkaaksi keinoksi lisätä valtimoiden happijännitystä sekä kudosten happijännitystä. Esimerkiksi 2 absoluuttisessa ilmakehässä (ATA) plasman O2-jännitys nousee yli 1110 mmHg:n, kun taas normaaleissa ympäristöolosuhteissa eli merenpinnan tasolla se on vain 98 mmHg. Kuten voidaan päätellä, ylipaineiset olosuhteet voivat tarjota noin kymmenkertaisen lisäyksen hypoksiseen sydänkudokseen saapuvan 02:n määrissä. HBO-hoito on hyvin siedetty ja sitä on pidetty turvallisena, kun sitä käytetään standardiprotokollien mukaisesti, kun hapenpaine ei ylitä 3 ATA:ta ja hoitokerta on rajoitettu enintään 120 minuuttiin.

Useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että HBOT voi tehostaa angiogeneesiä, mutta tehostuneen sydänlihaksen perfuusion osoittamista (oletettavasti terapeuttisen angiogeneesin kautta) ihmisillä ei ole koskaan yritetty. Tutkijat olettivat, että kroonisesti iskeeminen elinkykyinen sydänkudos on kroonisen hapentarpeen/toimituksen epätasapainon tilassa ja että fysiologinen iskemian aiheuttama angiogeneesi regeneratiivisten/korjausprosessien aikana, jonka tarkoituksena on palauttaa hapen toimitus, on "palanut loppuun". Koska kaikilla regeneratiivisilla/korjausprosesseilla on yhteinen nimittäjä: ne ovat kaikki riippuvaisia ​​energiasta/hapesta, saattaa olla mahdollista, että HBOT voi mahdollistaa aineenvaihduntamuutokset, jotka ovat tarpeen näiden regeneraatioprosessien käynnistämiseksi uudelleen, yksinkertaisesti toimittamalla puuttuvaa energiaa/happea.

Menetelmä:

Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen potilaat satunnaistetaan 1:1-menetelmällä hoidettuun tai kontrolliryhmään. Satunnaistamisen jälkeen potilaat kutsutaan lähtötilanteen arviointiin, joka sisältää täydellisen lääketieteellisen tilansa tarkastelun ja täydellisen fyysisen tutkimuksen. Potilaita neuvotaan pidättäytymään muutoksista kroonisissa lääkkeissään tai elämäntapoissaan (esim. harjoitusohjelma) ja välttämään uusia lääkkeitä, ellei se ole kliinisesti aiheellista ja tutkimuksen tutkijoiden hyväksymä. Elämänlaadun (QOL) arvioinnit (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] käännetty hepreaksi) suoritetaan lähtötilanteessa ja joka toinen kuukausi kontrollijakson aikana tai hoitojakson jälkeen.

Niiden sisällyttämisen jälkeen kaikille potilaille tehdään sydänlihaksen perfuusiotutkimus. Myöhemmin potilaat satunnaistetaan kahteen ryhmään: hoidettuun ryhmään ja ristiin. Hoidetun ryhmän potilaat saavat HBOT-hoidon 2 kuukauden ajan, minkä jälkeen he toistavat saman protokollan mukaisen sydänlihaksen perfuusiotutkimuksen ja -kyselyn ennen kuin he siirtyvät 2 kuukauden kontrollijaksoon. Potilaat ristiinryhmässä arvioidaan lähtötilanteessa, 2 kuukauden kontrollijakson jälkeen, jossa ei ollut hoitoa, ja 2 kuukauden HBOT-hoidon jälkeen (ristityksen jälkeen HBOT-hoitoon).

Seuraavaa HBOT-hoitoprotokollaa harjoitellaan: 40 päivittäistä hoitokertaa, 90 minuuttia 100 % happea 2 ATA:n paineessa, viisi päivää viikossa 8 viikon ajan.