Ossigenoterapia iperbarica in pazienti con cardiopatia ischemica cronica stabile: un'opzione per l'angiogenesi terapeutica?

La cardiopatia ischemica è la principale causa di mortalità negli Stati Uniti e la seconda più comune in Israele. L'ischemia miocardica prevale quando si verifica uno squilibrio tra la richiesta di ossigeno e l'erogazione al miocardio: a causa dell'aumento della richiesta di ossigeno oltre quanto può essere erogato dall'aumento del flusso coronarico; a causa della restrizione del flusso sanguigno dovuta a ostruzione o stenosi nella circolazione coronarica a fronte di una domanda di ossigeno preservata; o combinazione di questi processi. Ci sono due cause principali per l'afflusso di sangue limitato al miocardio: malattia coronarica aterosclerotica epicardica o microcircolazione coronarica disfunzionale. I due processi sono spesso concomitanti nello stesso paziente date le somiglianze tra i fattori di rischio sottostanti entrambi. Poiché i vasi sanguigni non riescono a fornire un adeguato flusso sanguigno coronarico a riposo o massimo, gradualmente nel corso di molti anni o bruscamente durante il decorso di un evento acuto, la compromissione segmentale del miocardio e quindi la funzione cardiaca globale si deteriora.

Il segno distintivo funzionale dei segmenti ischemici del ventricolo sinistro (LV) è la loro contrattilità inadeguata, manifestata come segmenti ipocinetici o acinetici quando esaminati utilizzando studi funzionali LV invasivi o non invasivi. Le cellule miocardiche ischemiche possono progredire verso la morte cellulare e la formazione di cicatrici irreversibili. Tuttavia, altre cellule possono mantenere la vitalità. Questi segmenti miocardici vitali sono di particolare importanza clinica data la loro capacità di riprendere la contrattilità con un'adeguata terapia medica ottimale e/o ottimizzazione della rivascolarizzazione.

La tecnologia Gate SPECT consente la valutazione della perfusione miocardica e della vitalità segmentale del miocardio in pazienti con cardiopatia ischemica cronica. Gli studi che valutano la capacità degli studi di perfusione miocardica di prevedere gli esiti clinici sono contraddittori in quanto molti hanno mostrato la capacità di prevedere gli endpoint di morbilità e mortalità mentre altri no.

Tuttavia, è intuitivamente concepibile che gli approcci invasivi e non invasivi che sono in grado di ridurre il carico ischemico come determinato dall'imaging della perfusione miocardica, siano un obiettivo importante per il trattamento di pazienti con cardiopatia ischemica cronica.

Diversi approcci invasivi standard come l'angioplastica coronarica percutanea (PCI) e l'innesto di bypass coronarico (CABG) hanno dimostrato di aumentare la perfusione miocardica quando gli studi seriali sono stati confrontati prima e dopo l'intervento. Inoltre, è stato dimostrato che i farmaci anti-anginosi non invasivi come calcio-antagonisti, beta-bloccanti e nitrati così come le statine producono un miglioramento nelle immagini di perfusione miocardica così come le combinazioni di questi trattamenti, come richiesto dalle moderne linee guida basate sull'evidenza. Si presume che questi approcci non invasivi riducano la domanda di ossigeno del miocardio (ad es. beta-bloccanti) o aumentare la dilatazione coronarica (ad es. Nitrati) come mezzo terapeutico con cui contribuiscono alla riduzione dell'ischemia.

Negli ultimi dieci anni circa, il concetto di "angiogenesi terapeutica" è emerso dall'osservazione che un numero significativo di pazienti non è candidato a procedure di rivascolarizzazione standard o ha una rivascolarizzazione incompleta con procedure convenzionali come PCI o CABG. Ad esempio, in pazienti con malattia coronarica a due o tre vasi, la rivascolarizzazione completa ha avuto successo rispettivamente nel 23% e nel 9% dei casi in un rapporto. L'obiettivo dell'angiogenesi terapeutica è l'induzione di nuovi vasi arteriosi coronarici che possono fornire efficacemente l'afflusso di sangue all'area del miocardio sottesa da arterie coronarie native malate o occluse. Questi vasi di "bypass nativo" potrebbero quindi alleviare l'ischemia miocardica, migliorare le prestazioni del ventricolo sinistro regionale e globale, ridurre i sintomi dell'angina e potenzialmente migliorare la prognosi del paziente. I candidati per la stimolazione farmacologica dell'angiogenesi terapeutica nell'ischemia cardiaca includono citochine angiogeniche come i fattori di crescita dei fibroblasti (FGF), i fattori di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF), la crescita degli epatociti/fattore di dispersione (HGF/SF), le chemochine CXC come l'interleuchina 8 (IL8) e monociti chemoattractant protein 1 (MCP-1), fattori di crescita coinvolti nella maturazione dell'albero vascolare come angiopoietine e fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e fattori di trascrizione che stimolano l'espressione di citochine angiogeniche e dei loro recettori come Hypoxia-Induced Factor 1α (HIF1α).

A seguito di risultati promettenti da studi preclinici e non controllati, diversi studi randomizzati controllati con placebo negli esseri umani, utilizzando alcuni di questi candidati, hanno mostrato nel migliore dei casi un modesto miglioramento degli endpoint clinici o capacità di miglioramento della perfusione. Sebbene l'angiogenesi terapeutica che utilizza fattori di potenziamento dell'angiogenesi sia un'arena di ricerca attiva, è ancora agli inizi e nessuna strategia di questo tipo ha ancora ottenuto l'accettazione come terapia adiuvante per la cardiopatia ischemica cronica.

In questo studio, l'ossigenoterapia iperbarica (HBOT) viene proposta come possibile stimolatore angiogenico in vivo per migliorare la perfusione miocardica microvascolare. Sorprendentemente, l'HBOT non è stato ampiamente valutato nei pazienti con cardiopatia ischemica cronica stabile e fino ad oggi, la sua valutazione nelle malattie cardiovascolari era principalmente nel contesto della sindrome coronarica acuta, del miglioramento del danno da riperfusione ischemica e della ricerca sulle cellule staminali.

L'HBOT è stato studiato per il trattamento di numerose malattie per più di 300 anni.

L'effetto principale dell'HBOT è aumentare la solubilità dell'ossigeno nel plasma a un livello sufficiente a supportare i tessuti con un minimo apporto di ossigeno portato dall'emoglobina. Il trasporto di ossigeno ai mitocondri, i principali siti di utilizzo dell'ossigeno all'interno di ogni singola cellula, avviene per diffusione, attraverso una diminuzione graduale del gradiente di pressione dell'ossigeno. Il gradiente di diffusione dell'ossigeno è un vettore che indica la direzione della massima velocità di variazione tra l'ossigeno disciolto nel sangue e l'ossigeno all'interno della cellula/intero tessuto. Nel complesso, respirare ossigeno in condizioni iperbariche ha dimostrato di essere un potente mezzo per aumentare la tensione arteriosa dell'ossigeno, così come la tensione dell'ossigeno nei tessuti. Ad esempio, a 2 atmosfere assolute (ATA), la tensione plasmatica di O2 supera i 1110 mmHg, mentre in condizioni ambientali normali, cioè al livello del mare, raggiunge solo 98 mmHg. Come si può concludere, le condizioni iperbariche possono fornire un aumento di circa dieci volte della quantità di O2 che raggiunge il tessuto cardiaco ipossico. La terapia HBO è ben tollerata ed è stata considerata sicura se utilizzata secondo i protocolli standard, con pressione dell'ossigeno non superiore a 3 ATA e sessioni di trattamento limitate a un massimo di 120 min.

Numerosi studi hanno suggerito che l'HBOT può migliorare l'angiogenesi, ma non sono mai stati tentati di dimostrare una maggiore perfusione miocardica (presumibilmente tramite angiogenesi terapeutica) negli esseri umani. I ricercatori hanno ipotizzato che il tessuto miocardico cronicamente ischemico vitale sia in uno stato di squilibrio cronico tra domanda/erogazione di ossigeno e che l'angiogenesi indotta da ischemia fisiologica durante i processi rigenerativi/riparativi, volti a ripristinare l'apporto di ossigeno, sia stata "bruciata". Poiché tutti i processi rigenerativi/riparativi hanno un comune denominatore: sono tutti energia/ossigeno dipendenti, potrebbe essere possibile che l'HBOT possa abilitare i cambiamenti metabolici necessari per riaccendere quei processi di rigenerazione, semplicemente fornendo l'energia/ossigeno mancante.

Metodo:

Dopo aver firmato il consenso informato, i pazienti saranno randomizzati in modo 1:1 nel gruppo trattato o nel gruppo incrociato di controllo. Dopo la randomizzazione, i pazienti saranno invitati per la valutazione di base che includeva una revisione completa del loro stato medico e un esame fisico completo. I pazienti saranno istruiti ad astenersi da qualsiasi cambiamento nei loro farmaci cronici o nello stile di vita (ad es. regime di esercizio fisico) e di evitare nuovi farmaci a meno che non siano clinicamente indicati e approvati dai ricercatori dello studio. Le valutazioni della qualità della vita (QOL) (Seattle Angina Questionnaire [SAQ] tradotto in ebraico) saranno completate al basale e ogni 2 mesi nel periodo di controllo o dopo il periodo di trattamento.

Dopo la loro inclusione, tutti i pazienti saranno sottoposti a studio di perfusione miocardica al basale. Successivamente, i pazienti saranno randomizzati in due gruppi: un gruppo trattato e un gruppo incrociato. I pazienti nel gruppo trattato saranno sottoposti a trattamento HBOT per 2 mesi e successivamente ripeteranno lo stesso protocollo studio e questionario sulla perfusione miocardica, prima di entrare in un periodo di controllo di 2 mesi. I pazienti nel gruppo incrociato saranno valutati al basale, dopo un periodo di controllo di 2 mesi senza trattamento e dopo un periodo di 2 mesi di trattamento HBOT (dopo il passaggio a HBOT).

Verrà praticato il seguente protocollo di trattamento HBOT: 40 sessioni giornaliere, 90 minuti di ossigeno al 100% alla pressione di 2 ATA ciascuna, cinque giorni alla settimana per 8 settimane.