진행성 암 환자 대상 SRA737의 1/2상 시험
진행성 암 환자에게 경구 투여된 SRA737(Chk1 억제제)의 1/2상 시험
연구 개요
상세 설명
SRA737은 세포 주기 진행 및 DNA 손상 반응(DDR) 복제 스트레스 반응의 주요 조절자인 Chk1의 강력하고 선택성이 높으며 경구로 생체 이용 가능한 소분자 억제제입니다. 암세포에서 내재적 복제 스트레스(RS)는 종양유전자(예: CCNE1 또는 MYC), DNA 복구 기계의 유전적 돌연변이(예: BRCA1 또는 FANCA), 세포 주기 조절 장애(예: TP53 또는 RAD50) 또는 기타 게놈 변경으로 이어지는 유전적 돌연변이. 이 복제 스트레스는 지속적인 DNA 손상과 게놈 불안정성을 초래하여 생존을 위해 Chk1에 대한 의존도를 높입니다. 따라서 SRA737에 의한 Chk1의 표적 억제는 내인성 RS가 상승된 암세포에 종합적으로 치명적일 수 있습니다.
이 연구는 다음을 위해 설계되었습니다. 안전성 프로파일을 확립합니다. 약동학 프로파일을 결정하고; 최적의 복용량, 일정 및 MTD를 식별합니다. 활동의 예비 증거를 얻습니다. 증가된 복제 스트레스와 관련된 게놈 변경을 포함하고 합성 치사율을 통해 Chk1 억제에 더 민감한 것으로 가정된 종양을 가진 전향적으로 선택된 피험자에서 SRA737의 효능을 평가합니다.
이 임상 연구는 용량 증량 1상 부분과 코호트 확장 2상 부분의 두 단계로 구성됩니다.
용량 증량 1상 부분에서, 처음에 단일 피험자로 구성된 코호트는 SRA737의 증량 용량을 28일 주기로 연속 일일 투여 일정에 따라 경구 투여받게 됩니다. 사이클 1 동안 용량 증량 코호트에서 SRA737 관련 2등급 독성이 관찰되면 해당 코호트는 3~6명의 피험자로 확장되고 후속 용량 수준 코호트는 MTD가 확인될 때까지 롤링 6 설계를 따릅니다.
코호트 확장 2상 부분에서 증가된 복제 스트레스와 관련된 게놈 변경을 포함하고 Chk1 억제에 더 민감한 것으로 가정된 유전적으로 정의된 종양을 가진 피험자는 6개의 적응증 특정 코호트에 전향적으로 등록되어 다음의 예비 효능을 탐색합니다. SRA737. 피험자는 다음 유형 중 하나의 진행성 또는 전이성 질환이 있어야 합니다.
- 거세 저항성 전립선암(mCRPC);
- CCNE1 유전자 증폭이 없는 고급 장액성 난소암(HGSOC);
- CCNE1 유전자 증폭이 있는 HGSOC(또는 유사한 기능적 효과를 갖는 대체 유전자 변경);
- 비소세포 폐암(NSCLC);
- 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 또는 항문 편평 세포 암종(SCCA); 그리고
- 대장암(mCRC).
코호트 확장 2상 부분에 등록할 자격을 갖추려면, 피험자의 종양은 Chk1 억제에 대한 민감성을 부여할 것으로 예상되는 돌연변이의 확인된 조합을 가져야 하며, 이는 다음 범주에서 검출된 유전적 이상에 대한 후원자의 검토에 의해 결정됩니다.
- CCNE1 또는 MYC 등과 같은 발암성 드라이버
- BRCA1, BRCA2, FANC 유전자, 불일치 복구(MMR) 유전자 변형 및/또는 고도의 미소부수체 불안정성을 포함한 DNA 복구 과정에 관여하는 유전자.
- TP53, RAD50 등 G1 세포 주기의 진행/정지를 조절하는 주요 종양 억제 유전자 HNSCC 또는 SCCA 환자의 경우 양성 인유두종 바이러스(HPV) 상태도 적격성으로 간주됩니다.
- CHEK1, ATR 또는 기타 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전 지표.
종양 유전학은 차세대 시퀀싱을 사용하여 전향적으로 결정됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Edinburgh, 영국, EH4 2XU
- Western General Hospital
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Glasgow, 영국, G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Leeds, 영국, LS9 7TF
- The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
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Leicester, 영국, LE1 5WW
- University Hospitals of Leicester
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London, 영국, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
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London, 영국, W1T 7HA
- University College London Hospitals
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London, 영국, SE1 9RT
- Guy's and St. Thomas
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Manchester, 영국, M20 4BX
- The Christie
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Newcastle upon Tyne, 영국, NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Sheffield, 영국, S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
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London
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Sutton, London, 영국, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
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Northern Ireland
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Belfast, Northern Ireland, 영국, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Oxford
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Headington, Oxford, 영국, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
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Whitchurch
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Cardiff, Whitchurch, 영국, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre - Cardiff
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Wirral
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Bebington, Wirral, 영국, CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
주요 포함 기준:
- 용량 증량의 경우에만 해당: 국소 진행성 또는 전이성, 조직학적 또는 세포학적으로 입증된 고형 종양 또는 NHL, 기존 치료 후 재발 또는 진행에도 불구하고 진행
- 기대 수명 최소 12주
- 세계보건기구(WHO) 성과 상태 0-1
- 선별된 혈액학 및 생화학적 실험실 지수를 충족해야 합니다.
- 보관 종양 조직 또는 접근 가능한 종양 및 생검 동의 의지
확장 전용:
다른 기존 치료법이 적절하지 않은 것으로 간주되는 다음 유형의 국소 진행성 또는 전이성 악성 종양:
- 전이성 대장암(CRC)
- 백금 내성 또는 불내성 고급 중증 난소암(HGSOC)
- 진행성 비소세포폐암(NSCLC)
- 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)
- 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 또는 항문 편평 세포 암종(SCCA).
- 적격성은 각 적응증에 특정한 이전 요법의 선택 수에 따라 추가로 제한될 수 있습니다.
RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병 또는 mCRPC의 경우 다음 중 하나에 따라 평가 가능한 질병:
- RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병
- PSA 증가
- 혈액 7.5ml당 5개 이상의 순환 종양 세포(CTC) 수
대상체의 종양이 Chk1 억제에 민감성을 부여할 것으로 예상되는 돌연변이 조합을 품고 있다는 종양 조직 또는 ctDNA 증거. 적격성은 다음 범주의 유전자에서 발견된 유전적 이상에 대한 후원자의 검토에 의해 결정됩니다.
- MYC, CCNE1 등과 같은 발암성 드라이버
- RAD50, TP53 등 G1 세포 주기의 진행/정지를 조절하는 주요 종양 억제 유전자 NHSCC 또는 SCCA 환자의 경우 양성 HPV 상태도 적격성으로 간주됩니다.
- BRCA1, BRCA2 및 FANC를 포함한 DDR 경로. CRC 환자의 경우 MMR 유전자 변형 및/또는 높은 현미부수체 불안정성도 적격성으로 간주됩니다.
- Chk1 또는 ATR 또는 기타 관련 유전자의 기능 획득/증폭과 같은 복제 스트레스의 유전적 지표.
주요 제외 기준:
다음과 같은 이전 또는 현재 항암 요법을 받았습니다.
- 지난 6주 이내의 방사선 요법
- 지난 4주간의 내분비 요법
- 지난 4주 동안의 화학 요법
- 지난 6주 동안의 면역 요법
- 지난 6주간의 니트로소우레아 또는 미토마이신 C
- 치료 전 4주 동안의 기타 시험용 의약품
- SRA737을 받기 전 6개월 이내에 Chk1 억제제를 사용한 이전 치료 또는 ATR 억제제를 사용한 이전 치료
- 적절하게 치료된 종양을 제외한 지난 2년 이내의 기타 악성 종양
- NCI-CTCAE 1등급보다 더 큰 이전 치료의 진행 중인 독성 발현
- 용량 증량의 경우: 새롭거나 진행 중인 뇌 전이. 코호트 확장의 경우: 현재 또는 이전의 뇌 전이
- 비악성 전신 질환으로 인한 높은 의학적 위험
- B형 간염, C형 간염 또는 HIV에 대한 혈청학적 양성
- 심각한 심장 상태, 기준선에서 좌심실 박출률 < 45%, 지난 6개월 이내에 심장 허혈의 병력 또는 치료가 필요한 심장 부정맥의 이전 병력
- 이전 골수 이식 또는 8주 이내에 골수의 25% 이상에 대한 광범위한 방사선 요법
- 땅콩 알레르기
- QTcF> 성인 남성의 경우 450msec, 성인 여성의 경우 > 470msec
- SRA737의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환
- 씹거나 부수지 않고 캡슐을 삼킬 수 없음
- 다른 중재적 임상 시험에 참가자이거나 참가할 계획입니다.
- 조사자의 의견으로는 피험자를 좋은 후보로 만들지 않는 기타 조건
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 오픈 라벨
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SRA737은 28일 주기로 매일 경구 투여됩니다.
피험자는 PK 프로파일링을 위한 첫 번째 주기를 시작하기 4일에서 7일 사이에 단일 용량의 SRA737을 받게 됩니다.
피험자는 임상적 혜택을 받고 안전하게 약물을 복용하고 연구 요구 사항을 따를 수 있는 경우 SRA737을 계속 복용할 수 있습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CTCAE 4.03에서 평가한 부작용이 있는 피험자의 수
기간: SRA737의 마지막 투여 후 최대 30일
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SRA737의 마지막 투여 후 30일 또는 새로운 항암 치료 시작 전 중 먼저 도래하는 시점인 안전성 추적(SFU) 방문까지 치료 관련 부작용(TEAE)이 보고되었습니다.
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SRA737의 마지막 투여 후 최대 30일
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SRA737의 최대 허용 용량
기간: 용량 증량 단계의 주기 1(28일)
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최대 6명의 피험자의 코호트에서 피험자의 ≤ 33%가 용량 제한 독성(DLT)을 나타내는 최고 용량.
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용량 증량 단계의 주기 1(28일)
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SRA737의 2상 권장 용량
기간: SRA737의 마지막 투여 후 최대 30일
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RP2D 및 일정은 연구 종료 시 코호트 검토 위원회에서 정의했으며 임상적으로 관련된 모든 독성, PK 및 PDn 데이터를 고려했습니다.
RP2D는 선택한 일정에 대한 MTD와 같거나 그보다 적은 선량이어야 했습니다.
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SRA737의 마지막 투여 후 최대 30일
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SRA737의 질병 통제율(DCR)
기간: 방사선학적 종양 평가는 요법의 2주기마다 수행되었습니다.
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질병 통제율(DCR)은 RECIST 1.1 기준에 따라 완전 반응(CR) + 부분 반응(PR) + 안정 질병(SD)을 달성한 피험자의 수로 정의되었습니다.
이 연구에서 CR 또는 PR을 달성한 피험자가 없었기 때문에 DCR은 각 그룹에서 SD를 달성한 피험자의 비율을 나타냅니다.
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방사선학적 종양 평가는 요법의 2주기마다 수행되었습니다.
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진행 시간(TTP)
기간: 방사선학적 종양 평가는 요법의 2주기마다 수행되었습니다. 진행되지 않았고 새로운 항암 요법을 시작하지 않은 피험자에 대해 16주마다 후속 평가가 이루어졌습니다.
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진행 시간(TTP)은 1주기 1일부터 RECIST 1.1에 따른 방사선학적 질병 진행의 가장 빠른 날짜까지 또는 피험자가 질병 진행을 경험하지 않은 경우 마지막 영상 평가까지의 시간으로 정의되었습니다.
TTP는 K-M 방법을 사용하여 분석하였다.
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방사선학적 종양 평가는 요법의 2주기마다 수행되었습니다. 진행되지 않았고 새로운 항암 요법을 시작하지 않은 피험자에 대해 16주마다 후속 평가가 이루어졌습니다.
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무진행생존기간(PFS)
기간: 방사선학적 종양 평가는 요법의 2주기마다 수행되었습니다. 진행되지 않았고 새로운 항암 요법을 시작하지 않은 피험자에 대해 16주마다 후속 평가가 이루어졌습니다.
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무진행 생존(PFS)은 1주기 1일부터 RECIST 1.1에 따른 방사선학적 질병 진행의 가장 빠른 날짜 또는 사망 중 먼저 발생한 날짜까지의 시간으로 정의되었습니다.
검열 규칙은 SAP에 정의되어 있습니다.
PFS는 K-M 방법을 사용하여 분석하였다.
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방사선학적 종양 평가는 요법의 2주기마다 수행되었습니다. 진행되지 않았고 새로운 항암 요법을 시작하지 않은 피험자에 대해 16주마다 후속 평가가 이루어졌습니다.
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전체 생존(OS)
기간: 진행되지 않았고 새로운 항암 요법을 시작하지 않은 피험자에 대해 16주마다 후속 평가가 이루어졌습니다.
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전체 생존(OS)은 주기 1 1일부터 사망 날짜(또는 마지막으로 살아있는 것으로 알려진 날짜)까지의 시간으로 정의되었습니다.
OS는 K-M 방법을 사용하여 분석하였다.
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진행되지 않았고 새로운 항암 요법을 시작하지 않은 피험자에 대해 16주마다 후속 평가가 이루어졌습니다.
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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