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Uno studio di fase 1/2 di SRA737 in soggetti con cancro avanzato

14 giugno 2023 aggiornato da: Sierra Oncology LLC - a GSK company

Uno studio di fase 1/2 di SRA737 (un inibitore Chk1) somministrato per via orale in soggetti con cancro avanzato

Lo scopo di questo studio clinico è stabilire il profilo di sicurezza, determinare la dose massima tollerata (MTD) e raccomandare una dose e una schedula di Fase 2 di SRA737; e valutare l'efficacia di SRA737 in soggetti selezionati in modo prospettico con tumori geneticamente definiti che presentano alterazioni genomiche legate all'aumento dello stress di replicazione e che si ipotizza siano più sensibili all'inibizione del checkpoint chinasi 1 (Chk1) tramite letalità sintetica. Saranno studiate le indicazioni specifiche del cancro che spesso ospitano queste mutazioni genetiche.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

SRA737 è un inibitore di piccole molecole potente, altamente selettivo, biodisponibile per via orale di Chk1, un regolatore chiave della progressione del ciclo cellulare e della risposta allo stress di replicazione del DNA Damage Response (DDR). Nelle cellule tumorali, lo stress di replicazione intrinseco (RS) è indotto da fattori quali oncogeni (ad es. CCNE1 o MYC), mutazioni genetiche nel meccanismo di riparazione del DNA (ad es. BRCA1 o FANCA), mutazioni genetiche che portano a un ciclo cellulare disregolato (ad esempio, TP53 o RAD50) o altre alterazioni genomiche. Questo stress di replicazione provoca danni persistenti al DNA e instabilità genomica, portando a una maggiore dipendenza da Chk1 per la sopravvivenza. L'inibizione mirata di Chk1 da parte di SRA737 può quindi essere sinteticamente letale per le cellule tumorali con elevata RS intrinseca.

Questo studio è stato progettato per: stabilire il profilo di sicurezza; determinare il profilo farmacocinetico; identificare la dose ottimale, il programma e la MTD; ottenere prove preliminari di attività; e valutare l'efficacia di SRA737 in soggetti selezionati in modo prospettico con tumori che presentano alterazioni genomiche legate all'aumento dello stress di replicazione e che si ipotizza siano più sensibili all'inibizione di Chk1 tramite letalità sintetica.

Questo studio clinico si compone di due fasi, una fase 1 di aumento della dose e una fase 2 di espansione della coorte.

Nella fase 1 di aumento della dose, le coorti costituite inizialmente da un singolo soggetto riceveranno dosi crescenti di SRA737, somministrate per via orale secondo un programma di dosaggio giornaliero continuo in cicli di 28 giorni. Una volta osservata una tossicità di Grado 2 correlata a SRA737 in una coorte di aumento della dose durante il Ciclo 1, tale coorte verrà ampliata a 3-6 soggetti e le successive coorti a livello di dose seguiranno un disegno a 6 fasi fino a quando l'MTD non sarà stato identificato.

Nella parte Cohort Expansion Phase 2, i soggetti con tumori geneticamente definiti che presentano alterazioni genomiche legate all'aumento dello stress replicativo e che si ipotizza siano più sensibili all'inibizione di Chk1 saranno arruolati in modo prospettico in sei coorti specifiche per indicazione per esplorare l'efficacia preliminare di SRA737. I soggetti devono avere una malattia avanzata o metastatica di uno dei seguenti tipi:

  • cancro alla prostata resistente alla castrazione (mCRPC);
  • carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC) senza amplificazione del gene CCNE1;
  • HGSOC con amplificazione del gene CCNE1 (o alterazione genetica alternativa con effetto funzionale simile);
  • carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC);
  • carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) o carcinoma a cellule squamose dell'ano (SCCA); E
  • carcinoma colorettale (mCRC).

Per qualificarsi per l'arruolamento nella parte Cohort Expansion Phase 2, il tumore del soggetto deve avere una combinazione confermata di mutazioni che dovrebbero conferire sensibilità all'inibizione di Chk1, determinata dalla revisione dello Sponsor delle anomalie genetiche rilevate nelle seguenti categorie:

  • Driver oncogeni come CCNE1 o MYC, ecc.
  • Geni coinvolti nel processo di riparazione del DNA inclusi geni BRCA1, BRCA2, FANC, alterazioni genetiche di mismatch repair (MMR) e/o elevata instabilità dei microsatelliti.
  • Geni oncosoppressori chiave che regolano la progressione/arresto del ciclo cellulare G1 come TP53, RAD50, ecc. Per i pazienti con HNSCC o SCCA, anche lo stato positivo al virus del papilloma umano (HPV) è considerato per l'ammissibilità.
  • Indicatori genetici di stress replicativo come guadagno di funzione/amplificazione di CHEK1, ATR o altri geni correlati.

La genetica del tumore sarà determinata in modo prospettico utilizzando il sequenziamento di nuova generazione.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

107

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Edinburgh, Regno Unito, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Glasgow, Regno Unito, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Regno Unito, LS9 7TF
        • The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
      • Leicester, Regno Unito, LE1 5WW
        • University Hospitals of Leicester
      • London, Regno Unito, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Regno Unito, W1T 7HA
        • University College London Hospitals
      • London, Regno Unito, SE1 9RT
        • Guy's and St. Thomas
      • Manchester, Regno Unito, M20 4BX
        • The Christie
      • Newcastle upon Tyne, Regno Unito, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Regno Unito, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Regno Unito, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Regno Unito, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Regno Unito, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Regno Unito, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre - Cardiff
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Regno Unito, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criteri chiave di inclusione:

  1. Solo per aumento della dose: qualsiasi tumore solido localmente avanzato o metastatico, istologicamente o citologicamente provato o NHL, recidivante o in progressione nonostante il trattamento convenzionale
  2. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
  3. Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di 0-1
  4. Deve soddisfare determinati indici di laboratorio ematologici e biochimici
  5. Tessuto tumorale archiviato o tumore accessibile e disponibilità ad acconsentire a una biopsia

Solo espansione:

  1. Qualsiasi tumore maligno localmente avanzato o metastatico dei seguenti tipi per il quale nessun'altra terapia convenzionale è considerata appropriata:

    • Cancro colorettale metastatico (CRC)
    • Carcinoma ovarico grave di grado elevato resistente al platino o intollerante (HGSOC)
    • Carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC)
    • Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC)
    • Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) o carcinoma a cellule squamose dell'ano (SCCA).
    • L'idoneità può essere ulteriormente limitata dal numero selezionato di regimi precedenti specifici per ciascuna indicazione

  2. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1, o per mCRPC, malattia valutabile secondo uno dei seguenti criteri:

    • Malattia misurabile secondo RECIST v1.1
    • PSA in aumento
    • Conta delle cellule tumorali circolanti (CTC) di 5 o più cellule per 7,5 ml di sangue

  3. Il tessuto tumorale o la prova del ctDNA che il tumore del soggetto ospita una combinazione di mutazioni che dovrebbero conferire sensibilità all'inibizione di Chk1. L'ammissibilità sarà determinata dalla revisione dello Sponsor delle anomalie genetiche rilevate nei geni nelle seguenti categorie:

    • Driver oncogeni come MYC, CCNE1, ecc.
    • Geni oncosoppressori chiave che regolano la progressione/arresto del ciclo cellulare G1 come RAD50, TP53, ecc. Per i pazienti con NHSCC o SCCA, anche lo stato HPV positivo è considerato per l'ammissibilità.
    • Il percorso DDR che include BRCA1, BRCA2 e FANC. Per i pazienti con CRC, sono considerate per l'ammissibilità anche alterazioni genetiche MMR e/o elevata instabilità dei microsatelliti.
    • Indicatori genetici di stress replicativo come guadagno di funzione/amplificazione di Chk1 o ATR o altro gene correlato.

Criteri chiave di esclusione:

  1. Ha ricevuto la seguente terapia antitumorale precedente o in corso:

    • Radioterapia nelle ultime 6 settimane
    • Terapia endocrina durante le 4 settimane precedenti
    • Chemioterapia durante le 4 settimane precedenti
    • Immunoterapia durante le 6 settimane precedenti
    • Nitrosourea o mitomicina C durante le 6 settimane precedenti
    • Altro medicinale sperimentale durante le 4 settimane prima del trattamento
    • Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di Chk1 o precedente trattamento con un inibitore ATR entro 6 mesi prima di ricevere SRA737
  2. Altri tumori maligni negli ultimi 2 anni, ad eccezione dei tumori adeguatamente trattati
  3. Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti superiori al grado 1 NCI-CTCAE
  4. Per aumento della dose: metastasi cerebrali nuove o in progressione. Per l'espansione della coorte: metastasi cerebrali presenti o pregresse
  5. Alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna
  6. Sierologicamente positivo per epatite B, epatite C o HIV
  7. Condizione cardiaca grave, frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% al ​​basale, storia di ischemia cardiaca negli ultimi 6 mesi o storia precedente di aritmia cardiaca che richiede trattamento
  8. - Precedente trapianto di midollo osseo o radioterapia estesa su più del 25% del midollo osseo entro 8 settimane
  9. Allergia alle arachidi
  10. QTcF> 450 msec nei maschi adulti e > 470 msec nelle femmine adulte
  11. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di SRA737
  12. Incapacità di deglutire le capsule senza masticarle o frantumarle
  13. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico
  14. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dell'Investigatore, non renderebbe il soggetto un buon candidato

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Etichetta aperta
Droga: SRA737
SRA737 verrà somministrato per via orale ogni giorno di un ciclo di 28 giorni. I soggetti riceveranno una singola dose di SRA737 tra 4 e 7 giorni prima dell'inizio del primo ciclo per la profilazione farmacocinetica. I soggetti possono continuare a prendere SRA737 se stanno ricevendo benefici clinici e sono in grado di assumere in sicurezza il farmaco e seguire i requisiti dello studio.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di soggetti con eventi avversi come valutato da CTCAE 4.03
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di SRA737
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati segnalati fino alla visita di follow-up di sicurezza (SFU), 30 giorni dopo l'ultima dose di SRA737 o prima dell'inizio di un nuovo trattamento antitumorale, a seconda di quale evento si sia verificato per primo.
Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di SRA737
Dose massima tollerata di SRA737
Lasso di tempo: Ciclo 1 (28 giorni) nella fase di aumento della dose
La dose più alta alla quale ≤ 33% dei soggetti presenta una tossicità limitante la dose (DLT) in una coorte di massimo 6 soggetti.
Ciclo 1 (28 giorni) nella fase di aumento della dose
Dose raccomandata di fase 2 di SRA737
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di SRA737
Il RP2D e il programma sono stati definiti dal Comitato di revisione di coorte alla fine dello studio e hanno tenuto conto di tutti i dati di tossicità, PK e PDn clinicamente rilevanti. L'RP2D doveva essere una dose uguale o inferiore all'MTD per il programma selezionato.
Fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di SRA737
Tasso di controllo della malattia (DCR) di SRA737
Lasso di tempo: Le valutazioni radiografiche del tumore sono state eseguite ogni 2 cicli di terapia.
Il tasso di controllo della malattia (DCR) è stato definito come il numero di soggetti che hanno ottenuto una risposta completa (CR) + risposta parziale (PR) + malattia stabile (SD) secondo i criteri RECIST 1.1. Poiché nessun soggetto ha ottenuto CR o PR in questo studio, il DCR rappresenta la proporzione di soggetti in ciascun gruppo che hanno raggiunto SD.
Le valutazioni radiografiche del tumore sono state eseguite ogni 2 cicli di terapia.
Tempo di progressione (TTP)
Lasso di tempo: Le valutazioni radiografiche del tumore sono state eseguite ogni 2 cicli di terapia. Le valutazioni di follow-up sono state effettuate ogni 16 settimane per i soggetti che non avevano avuto progressione e non avevano iniziato una nuova terapia antitumorale.
Il tempo alla progressione (TTP) è stato definito come il tempo dal Giorno 1 del Ciclo 1 alla prima data di progressione radiografica della malattia secondo RECIST 1.1, o se il soggetto non ha avuto progressione della malattia, fino all'ultima valutazione di imaging. Il TTP è stato analizzato utilizzando il metodo K-M.
Le valutazioni radiografiche del tumore sono state eseguite ogni 2 cicli di terapia. Le valutazioni di follow-up sono state effettuate ogni 16 settimane per i soggetti che non avevano avuto progressione e non avevano iniziato una nuova terapia antitumorale.
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Le valutazioni radiografiche del tumore sono state eseguite ogni 2 cicli di terapia. Le valutazioni di follow-up sono state effettuate ogni 16 settimane per i soggetti che non avevano avuto progressione e non avevano iniziato una nuova terapia antitumorale.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata definita come il tempo dal giorno 1 del ciclo 1 alla prima data di progressione radiografica della malattia secondo RECIST 1.1 o decesso, a seconda di quale evento si sia verificato per primo. Le regole di censura sono definite nel SAP. La PFS è stata analizzata utilizzando il metodo K-M.
Le valutazioni radiografiche del tumore sono state eseguite ogni 2 cicli di terapia. Le valutazioni di follow-up sono state effettuate ogni 16 settimane per i soggetti che non avevano avuto progressione e non avevano iniziato una nuova terapia antitumorale.
Sopravvivenza globale (SO)
Lasso di tempo: Le valutazioni di follow-up sono state effettuate ogni 16 settimane per i soggetti che non avevano avuto progressione e non avevano iniziato una nuova terapia antitumorale.
La sopravvivenza globale (OS) è stata definita come il tempo dal Giorno 1 del Ciclo 1 alla data del decesso (o la data dell'ultima volta in cui si è in vita). OS è stato analizzato utilizzando il metodo K-M.
Le valutazioni di follow-up sono state effettuate ogni 16 settimane per i soggetti che non avevano avuto progressione e non avevano iniziato una nuova terapia antitumorale.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

1 luglio 2016

Completamento primario (Effettivo)

28 ottobre 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

28 ottobre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 maggio 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

13 giugno 2016

Primo Inserito (Stimato)

14 giugno 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

16 giugno 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

14 giugno 2023

Ultimo verificato

1 giugno 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • SRA737-01

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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