SRA737 在晚期癌症患者中的 1/2 期试验
2023年6月14日 更新者：Sierra Oncology LLC - a GSK company
SRA737（一种 Chk1 抑制剂）在晚期癌症患者中口服给药的 1/2 期试验
该临床研究的目的是建立安全性概况，确定最大耐受剂量 (MTD) 并推荐 SRA737 的 2 期剂量和时间表；并评估 SRA737 在前瞻性选择的患有遗传定义肿瘤的受试者中的疗效，这些受试者具有与复制压力增加相关的基因组改变，并且假设通过合成致死性对检查点激酶 1 (Chk1) 抑制更敏感。
将研究经常携带这些基因突变的特定癌症适应症。
研究概览
详细说明
SRA737 是一种强效、高选择性、口服生物可利用的 Chk1 小分子抑制剂，Chk1 是细胞周期进程和 DNA 损伤反应 (DDR) 复制应激反应的关键调节剂。 在癌细胞中，内在复制应激 (RS) 是由致癌基因（如 CCNE1 或 MYC）、DNA 修复机制中的基因突变（如 BRCA1 或 FANCA），导致细胞周期失调（例如 TP53 或 RAD50）或其他基因组改变的基因突变。 这种复制压力导致持续的 DNA 损伤和基因组不稳定，导致对 Chk1 的生存依赖性增加。 因此，SRA737 对 Chk1 的靶向抑制可能对内在 RS 升高的癌细胞具有综合致死性。
本研究旨在： 建立安全概况；确定药代动力学特征；确定最佳剂量、时间表和 MTD；获得活动的初步证据；并评估 SRA737 在前瞻性选择的肿瘤受试者中的疗效，这些受试者的肿瘤具有与复制压力增加相关的基因组改变，并且假设通过合成致死性对 Chk1 抑制更敏感。
该临床研究由两个阶段组成，剂量递增阶段 1 部分和队列扩展阶段 2 部分。
在剂量递增阶段 1 部分，最初由单个受试者组成的队列将接受递增剂量的 SRA737，以 28 天的周期按连续的每日给药时间表口服给药。 一旦在第 1 周期的剂量递增队列中观察到 SRA737 相关的 2 级毒性，该队列将扩大到 3 至 6 名受试者，随后的剂量水平队列将遵循滚动 6 设计，直到 MTD 被确定。
在队列扩展第 2 阶段部分，患有基因定义肿瘤的受试者具有与复制压力增加相关的基因组改变，并且被假设对 Chk1 抑制更敏感，他们将被前瞻性地纳入六个特定适应症队列，以探索SRA737。 受试者必须患有以下类型之一的晚期或转移性疾病：
- 去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)；
- 没有 CCNE1 基因扩增的高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)；
- 具有 CCNE1 基因扩增的 HGSOC（或具有类似功能效应的替代基因改变）；
- 非小细胞肺癌 (NSCLC)；
- 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 或肛门鳞状细胞癌 (SCCA)；和
- 结直肠癌（mCRC）。
要符合队列扩展第 2 期部分的入组资格，受试者的肿瘤必须具有经确认的突变组合，这些突变组合预计会赋予对 Chk1 抑制的敏感性，由申办者对在以下类别中检测到的遗传异常的审查确定：
- CCNE1 或 MYC 等致癌驱动因子
- 参与 DNA 修复过程的基因包括 BRCA1、BRCA2、FANC 基因、错配修复 (MMR) 基因改变和/或高微卫星不稳定性。
- 调节 G1 细胞周期进展/停滞的关键抑癌基因，如 TP53、RAD50 等。 对于 HNSCC 或 SCCA 患者，人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性状态也被视为符合条件。
- 复制压力的遗传指标，例如 CHEK1、ATR 或其他相关基因的功能获得/扩增。
肿瘤遗传学将使用下一代测序前瞻性地确定。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
107
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Edinburgh、英国、EH4 2XU
- Western General Hospital
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Glasgow、英国、G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Leeds、英国、LS9 7TF
- The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
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Leicester、英国、LE1 5WW
- University Hospitals of Leicester
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London、英国、W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
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London、英国、W1T 7HA
- University College London Hospitals
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London、英国、SE1 9RT
- Guy's and St. Thomas
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Manchester、英国、M20 4BX
- The Christie
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Newcastle upon Tyne、英国、NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Sheffield、英国、S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
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London
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Sutton、London、英国、SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
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Northern Ireland
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Belfast、Northern Ireland、英国、BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Oxford
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Headington、Oxford、英国、OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
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Whitchurch
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Cardiff、Whitchurch、英国、CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre - Cardiff
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Wirral
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Bebington、Wirral、英国、CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
关键纳入标准：
- 仅用于剂量递增：任何经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤，在常规治疗后复发或进展
- 至少12周的预期寿命
- 世界卫生组织 (WHO) 绩效状态 0-1
- 必须符合选定的血液学和生化实验室指标
- 存档肿瘤组织或可触及的肿瘤并愿意同意进行活检
仅扩展：
以下类型的任何局部晚期或转移性恶性肿瘤，其他常规疗法均不适用：
- 转移性结直肠癌 (CRC)
- 铂耐药或不耐受的高级别严重卵巢癌 (HGSOC)
- 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)
- 转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)
- 头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 或肛门鳞状细胞癌 (SCCA)。
- 资格可能会进一步受到特定于每个适应症的先前方案的选择数量的限制
根据 RECIST v1.1 的可测量疾病，或对于 mCRPC，根据以下任何一项可评估的疾病：
- 符合 RECIST v1.1 的可测量疾病
- 增加PSA
- 每 7.5 毫升血液中 5 个或更多细胞的循环肿瘤细胞 (CTC) 计数
肿瘤组织或 ctDNA 证据表明受试者的肿瘤包含突变的组合，这些突变预计会赋予对 Chk1 抑制的敏感性。 资格将由赞助商对以下类别基因中检测到的遗传异常的审查来确定：
- 致癌驱动因子，如 MYC、CCNE1 等。
- 调节 G1 细胞周期进程/停滞的关键抑癌基因，如 RAD50、TP53 等。 对于患有 NHSCC 或 SCCA 的患者，HPV 阳性状态也被视为符合条件。
- DDR通路包括BRCA1、BRCA2和FANC。 对于患有 CRC 的患者，MMR 遗传改变和/或高微卫星不稳定性也被视为符合资格。
- 复制压力的遗传指标，例如 Chk1 或 ATR 或其他相关基因的功能获得/扩增。
关键排除标准：
接受过以下先前或当前的抗癌治疗：
- 最近 6 周内接受过放射治疗
- 过去 4 周内的内分泌治疗
- 过去 4 周的化疗
- 过去 6 周内的免疫治疗
- 过去 6 周内亚硝基脲或丝裂霉素 C
- 治疗前 4 周内的其他研究药物
- 在接受 SRA737 之前的 6 个月内，任何先前接受过 Chk1 抑制剂治疗或先前接受过 ATR 抑制剂治疗
- 过去 2 年内的其他恶性肿瘤，经过充分治疗的肿瘤除外
- 先前治疗的持续毒性表现大于 NCI-CTCAE 1 级
- 对于剂量递增：新的或进行中的脑转移。 对于队列扩展：目前或之前的脑转移
- 非恶性全身性疾病导致的高医疗风险
- 乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 血清学阳性
- 严重的心脏病、基线时左心室射血分数 < 45%、过去 6 个月内有心肌缺血史，或既往有需要治疗的心律失常史
- 先前的骨髓移植或广泛放疗在 8 周内超过 25% 的骨髓
- 花生过敏
- 成年男性 QTcF > 450 毫秒，成年女性 > 470 毫秒
- 可能显着改变 SRA737 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病
- 不咀嚼或压碎就无法吞服胶囊
- 参加者或计划参加另一项介入性临床试验
- 调查员认为不会使受试者成为良好候选人的任何其他条件
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：打开标签
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SRA737 将在 28 天周期的每一天口服给药。
在开始第一个 PK 分析周期之前的 4 至 7 天内，受试者将接受单剂量的 SRA737。
如果受试者正在获得临床益处并能够安全服药并遵循研究要求，则他们可以继续服用 SRA737。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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CTCAE 4.03 评估的发生不良事件的受试者数量
大体时间：最后一次 SRA737 给药后最多 30 天
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在最后一次 SRA737 剂量后 30 天或开始新的抗癌治疗之前（以先到者为准），在安全随访 (SFU) 访视之前报告治疗中出现的不良事件 (TEAE)。
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最后一次 SRA737 给药后最多 30 天
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SRA737 的最大耐受剂量
大体时间：剂量递增阶段的第 1 周期（28 天）
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在最多 6 名受试者的队列中，≤ 33% 的受试者具有剂量限制性毒性 (DLT) 的最高剂量。
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剂量递增阶段的第 1 周期（28 天）
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推荐的 SRA737 2 期剂量
大体时间：最后一次 SRA737 给药后最多 30 天
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RP2D 和时间表由队列审查委员会在研究结束时确定，并考虑了所有临床相关的毒性、PK 和 PDn 数据。
RP2D 是等于或小于选定时间表的 MTD 的剂量。
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最后一次 SRA737 给药后最多 30 天
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SRA737的疾病控制率（DCR）
大体时间：每 2 个治疗周期进行一次影像学肿瘤评估。
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疾病控制率 (DCR) 定义为根据 RECIST 1.1 标准实现完全缓解 (CR) + 部分缓解 (PR) + 疾病稳定 (SD) 的受试者数量。
由于本研究中没有受试者达到 CR 或 PR，因此 DCR 代表每组中达到 SD 的受试者比例。
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每 2 个治疗周期进行一次影像学肿瘤评估。
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进展时间 (TTP)
大体时间：每 2 个治疗周期进行一次影像学肿瘤评估。对于没有进展并且没有开始新的抗癌治疗的受试者，每 16 周进行一次随访评估。
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进展时间 (TTP) 定义为从第 1 周期第 1 天到根据 RECIST 1.1 放射学疾病进展的最早日期，或者如果受试者没有经历疾病进展，到最后一次影像学评估的时间。
使用 K-M 方法分析 TTP。
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每 2 个治疗周期进行一次影像学肿瘤评估。对于没有进展并且没有开始新的抗癌治疗的受试者，每 16 周进行一次随访评估。
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：每 2 个治疗周期进行一次影像学肿瘤评估。对于没有进展并且没有开始新的抗癌治疗的受试者，每 16 周进行一次随访评估。
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无进展生存期 (PFS) 定义为从第 1 周期第 1 天到根据 RECIST 1.1 放射学疾病进展或死亡的最早日期（以先发生者为准）的时间。
审查规则在 SAP 中定义。
使用 K-M 方法分析 PFS。
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每 2 个治疗周期进行一次影像学肿瘤评估。对于没有进展并且没有开始新的抗癌治疗的受试者，每 16 周进行一次随访评估。
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总生存期（OS）
大体时间：对于没有进展并且没有开始新的抗癌治疗的受试者，每 16 周进行一次随访评估。
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总生存期 (OS) 定义为从第 1 周期第 1 天到死亡日期（或最后已知存活日期）的时间。
使用 K-M 方法分析 OS。
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对于没有进展并且没有开始新的抗癌治疗的受试者，每 16 周进行一次随访评估。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年7月1日
初级完成 (实际的)
2019年10月28日
研究完成 (实际的)
2019年10月28日
研究注册日期
首次提交
2016年5月23日
首先提交符合 QC 标准的
2016年6月13日
首次发布 (估计的)
2016年6月14日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2023年6月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年6月14日
最后验证
2023年6月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- SRA737-01
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
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