Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Faza 1/2 badania SRA737 u pacjentów z zaawansowanym rakiem

14 czerwca 2023 zaktualizowane przez: Sierra Oncology LLC - a GSK company

Badanie fazy 1/2 SRA737 (inhibitor Chk1) podawanego doustnie pacjentom z zaawansowanym rakiem

Celem tego badania klinicznego jest ustalenie profilu bezpieczeństwa, określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) i zalecenie dawki i schematu fazy 2 SRA737; oraz do oceny skuteczności SRA737 u wybranych prospektywnie osobników z genetycznie zdefiniowanymi guzami, które niosą zmiany genomowe związane ze zwiększonym stresem replikacyjnym i które, jak przypuszcza się, są bardziej wrażliwe na hamowanie kinazy punktu kontrolnego 1 (Chk1) poprzez syntetyczną śmiertelność. Zbadane zostaną określone wskazania do raka, w których często występują te mutacje genetyczne.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

SRA737 jest silnym, wysoce selektywnym, biodostępnym po podaniu doustnym małocząsteczkowym inhibitorem Chk1, kluczowego regulatora progresji cyklu komórkowego i odpowiedzi na stres replikacyjny DNA Damage Response (DDR). W komórkach nowotworowych wewnętrzny stres replikacyjny (RS) jest indukowany przez czynniki takie jak onkogeny (np. CCNE1 lub MYC), mutacje genetyczne w maszynerii naprawy DNA (np. BRCA1 lub FANCA), mutacje genetyczne prowadzące do rozregulowania cyklu komórkowego (np. TP53 lub RAD50) lub inne zmiany genomowe. Ten stres replikacyjny powoduje trwałe uszkodzenie DNA i niestabilność genomu, co prowadzi do zwiększonej zależności przeżycia od Chk1. Ukierunkowane hamowanie Chk1 przez SRA737 może zatem być syntetycznie śmiertelne dla komórek rakowych z podwyższonym wewnętrznym RS.

To badanie zostało zaprojektowane w celu: ustalenia profilu bezpieczeństwa; określić profil farmakokinetyczny; zidentyfikować optymalną dawkę, harmonogram i MTD; uzyskać wstępne dowody działalności; i ocenić skuteczność SRA737 u wybranych prospektywnie pacjentów z nowotworami, które zawierają zmiany genomowe związane ze zwiększonym stresem replikacyjnym i które, jak przypuszcza się, są bardziej wrażliwe na hamowanie Chk1 poprzez syntetyczną śmiertelność.

To badanie kliniczne składa się z dwóch faz, części fazy 1. zwiększania dawki i części fazy 2. rozszerzenia kohorty.

W części fazy 1 zwiększania dawki kohorty składające się początkowo z jednego osobnika będą otrzymywać wzrastające dawki SRA737, podawane doustnie w ciągłym dziennym schemacie dawkowania w 28-dniowych cyklach. Po zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 związanej z SRA737 w kohorcie zwiększania dawki podczas cyklu 1, ta kohorta zostanie rozszerzona do 3 do 6 pacjentów, a kolejne kohorty poziomu dawki będą postępować według schematu toczenia 6, aż do zidentyfikowania MTD.

W części fazy 2 ekspansji kohorty pacjenci z genetycznie zdefiniowanymi guzami, w których występują zmiany genomowe związane ze zwiększonym stresem replikacyjnym i co do których istnieje hipoteza, że ​​są bardziej wrażliwi na hamowanie Chk1, zostaną prospektywnie włączeni do sześciu kohort specyficznych dla wskazań w celu zbadania wstępnej skuteczności SRA737. Pacjenci muszą mieć zaawansowaną lub przerzutową chorobę jednego z następujących typów:

  • oporny na kastrację rak prostaty (mCRPC);
  • surowiczy rak jajnika wysokiego stopnia (HGSOC) bez amplifikacji genu CCNE1;
  • HGSOC z amplifikacją genu CCNE1 (lub alternatywną zmianą genetyczną o podobnym efekcie funkcjonalnym);
  • niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC);
  • rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) lub rak płaskonabłonkowy odbytu (SCCA); I
  • rak jelita grubego (mCRC).

Aby zakwalifikować się do włączenia do fazy 2 ekspansji kohorty, guz pacjenta musi mieć potwierdzoną kombinację mutacji, które mają nadawać wrażliwość na hamowanie Chk1, określoną na podstawie przeglądu sponsora dotyczącego nieprawidłowości genetycznych wykrytych w następujących kategoriach:

  • Sterowniki onkogenne, takie jak CCNE1 lub MYC itp.
  • Geny zaangażowane w proces naprawy DNA, w tym geny BRCA1, BRCA2, FANC, zmiany genetyczne naprawy niedopasowań (MMR) i/lub wysoka niestabilność mikrosatelitarna.
  • Kluczowe geny supresorowe guza regulujące progresję/zatrzymanie cyklu komórkowego G1, takie jak TP53, RAD50 itp. W przypadku pacjentów z HNSCC lub SCCA pozytywny status wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) jest również brany pod uwagę przy kwalifikacji.
  • Genetyczne wskaźniki stresu replikacyjnego, takie jak wzmocnienie funkcji/wzmocnienie CHEK1, ATR lub innych pokrewnych genów.

Genetyka nowotworu zostanie określona prospektywnie przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

107

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Zjednoczone Królestwo
      • Edinburgh, Zjednoczone Królestwo, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Glasgow, Zjednoczone Królestwo, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Zjednoczone Królestwo, LS9 7TF
        • The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
      • Leicester, Zjednoczone Królestwo, LE1 5WW
        • University Hospitals of Leicester
      • London, Zjednoczone Królestwo, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Zjednoczone Królestwo, W1T 7HA
        • University College London Hospitals
      • London, Zjednoczone Królestwo, SE1 9RT
        • Guy's and St. Thomas
      • Manchester, Zjednoczone Królestwo, M20 4BX
        • The Christie
      • Newcastle upon Tyne, Zjednoczone Królestwo, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Zjednoczone Królestwo, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Zjednoczone Królestwo, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Zjednoczone Królestwo, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Zjednoczone Królestwo, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Zjednoczone Królestwo, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre - Cardiff
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Zjednoczone Królestwo, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kluczowe kryteria włączenia:

  1. Wyłącznie w przypadku zwiększania dawki: każdy miejscowo zaawansowany lub przerzutowy, potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity lub NHL, nawrót lub progresja pomimo konwencjonalnego leczenia
  2. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
  3. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1
  4. Musi spełniać wybrane hematologiczne i biochemiczne wskaźniki laboratoryjne
  5. Archiwalna tkanka guza lub dostępny guz i chęć wyrażenia zgody na biopsję

Tylko rozszerzenie:

  1. Każdy miejscowo zaawansowany lub przerzutowy nowotwór złośliwy następujących typów, dla którego żadna inna konwencjonalna terapia nie jest uważana za odpowiednią:

    • Rak jelita grubego z przerzutami (CRC)
    • Platynooporny lub nietolerujący poważnego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC)
    • Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC)
    • Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (mCRPC)
    • Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) lub rak płaskonabłonkowy odbytu (SCCA).
    • Kwalifikacja może być dodatkowo ograniczona przez wybraną liczbę wcześniejszych schematów specyficznych dla każdego wskazania

  2. Mierzalna choroba według RECIST v1.1 lub dla mCRPC, choroba możliwa do oceny według dowolnego z poniższych kryteriów:

    • Mierzalna choroba według RECIST v1.1
    • Zwiększenie PSA
    • Liczba krążących komórek nowotworowych (CTC) wynosząca 5 lub więcej komórek na 7,5 ml krwi

  3. Tkanka guza lub ctDNA dowodzą, że guz osobnika zawiera kombinację mutacji, które mają nadawać wrażliwość na hamowanie Chk1. Kwalifikowalność zostanie określona na podstawie przeglądu nieprawidłowości genetycznych wykrytych w genach w następujących kategoriach przez Sponsora:

    • Sterowniki onkogenne, takie jak MYC, CCNE1 itp.
    • Kluczowe geny supresorowe guza regulujące progresję/zatrzymanie cyklu komórkowego G1, takie jak RAD50, TP53 itp. W przypadku pacjentów z NHSCC lub SCCA pozytywny status HPV jest również brany pod uwagę przy kwalifikacji.
    • Szlak DDR, w tym BRCA1, BRCA2 i FANC. W przypadku pacjentów z CRC, zmianami genetycznymi MMR i/lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną są również brane pod uwagę kwalifikowalność.
    • Genetyczne wskaźniki stresu replikacyjnego, takie jak wzmocnienie funkcji/amplifikacja Chk1 lub ATR lub innego pokrewnego genu.

Kluczowe kryteria wykluczenia:

  1. Otrzymał następującą wcześniejszą lub obecną terapię przeciwnowotworową:

    • Radioterapia w ciągu ostatnich 6 tygodni
    • Terapia hormonalna w ciągu ostatnich 4 tygodni
    • Chemioterapia w ciągu ostatnich 4 tygodni
    • Immunoterapia w ciągu ostatnich 6 tygodni
    • nitrozomoczniki lub mitomycyna C w ciągu ostatnich 6 tygodni
    • innego badanego produktu leczniczego w okresie 4 tygodni poprzedzających leczenie
    • Każde wcześniejsze leczenie inhibitorem Chk1 lub wcześniejsze leczenie inhibitorem ATR w ciągu 6 miesięcy przed otrzymaniem SRA737
  2. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonych guzów
  3. Trwające toksyczne objawy wcześniejszego leczenia większe niż stopień 1 według NCI-CTCAE
  4. W przypadku eskalacji dawki: nowe lub postępujące przerzuty do mózgu. W przypadku rozszerzenia kohorty: obecne lub wcześniejsze przerzuty do mózgu
  5. Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej
  6. Serologicznie pozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub HIV
  7. Poważna choroba serca, wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory < 45%, niedokrwienie serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub arytmia serca wymagająca leczenia w wywiadzie
  8. Wcześniejszy przeszczep szpiku kostnego lub intensywna radioterapia do ponad 25% szpiku kostnego w ciągu 8 tygodni
  9. Alergia na orzeszki ziemne
  10. QTcF > 450 ms u dorosłych mężczyzn i > 470 ms u dorosłych kobiet
  11. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie SRA737
  12. Niemożność połknięcia kapsułek bez żucia lub kruszenia
  13. Jest uczestnikiem lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym
  14. Wszelkie inne warunki, które w opinii Badacza nie uczyniłyby badanego dobrym kandydatem

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Otwórz etykietę
Lek: SRA737
SRA737 będzie podawany doustnie każdego dnia 28-dniowego cyklu. Pacjenci otrzymają pojedynczą dawkę SRA737 od 4 do 7 dni przed rozpoczęciem pierwszego cyklu w celu profilowania PK. Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie SRA737, jeśli odnoszą korzyści kliniczne i są w stanie bezpiecznie przyjmować lek oraz przestrzegać wymagań badania.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi według oceny CTCAE 4.03
Ramy czasowe: Do 30 dni po ostatniej dawce SRA737
Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) zgłaszano do wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (SFU), 30 dni po ostatniej dawce SRA737 lub przed rozpoczęciem nowego leczenia przeciwnowotworowego, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Do 30 dni po ostatniej dawce SRA737
Maksymalna tolerowana dawka SRA737
Ramy czasowe: Cykl 1 (28 dni) w fazie zwiększania dawki
Najwyższa dawka, przy której u ≤ 33% pacjentów występuje toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) w kohorcie do 6 pacjentów.
Cykl 1 (28 dni) w fazie zwiększania dawki
Zalecana dawka fazy 2 SRA737
Ramy czasowe: Do 30 dni po ostatniej dawce SRA737
RP2D i harmonogram zostały określone przez Komitet ds. Przeglądu Kohorty pod koniec badania i wzięły pod uwagę wszystkie istotne klinicznie dane dotyczące toksyczności, PK i PDn. RP2D miała być dawką równą lub mniejszą niż MTD dla wybranego schematu.
Do 30 dni po ostatniej dawce SRA737
Wskaźnik kontroli choroby (DCR) SRA737
Ramy czasowe: Ocenę radiologiczną guza wykonywano co 2 cykle terapii.
Wskaźnik kontroli choroby (DCR) zdefiniowano jako liczbę pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą (CR) + odpowiedź częściową (PR) + stabilizację choroby (SD) zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Ponieważ żaden z pacjentów nie osiągnął CR ani PR w tym badaniu, DCR reprezentuje odsetek pacjentów w każdej grupie, którzy osiągnęli SD.
Ocenę radiologiczną guza wykonywano co 2 cykle terapii.
Czas do progresji (TTP)
Ramy czasowe: Ocenę radiologiczną guza wykonywano co 2 cykle terapii. Oceny kontrolne dokonywano co 16 tygodni u osób, u których nie nastąpiła progresja i nie rozpoczęto nowej terapii przeciwnowotworowej.
Czas do progresji (TTP) zdefiniowano jako czas od 1. dnia cyklu 1 do najwcześniejszej daty radiologicznej progresji choroby zgodnie z RECIST 1.1 lub, jeśli pacjent nie doświadczył progresji choroby, do ostatniej oceny obrazowej. TTP analizowano metodą K-M.
Ocenę radiologiczną guza wykonywano co 2 cykle terapii. Oceny kontrolne dokonywano co 16 tygodni u osób, u których nie nastąpiła progresja i nie rozpoczęto nowej terapii przeciwnowotworowej.
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: Ocenę radiologiczną guza wykonywano co 2 cykle terapii. Oceny kontrolne dokonywano co 16 tygodni u osób, u których nie nastąpiła progresja i nie rozpoczęto nowej terapii przeciwnowotworowej.
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) zdefiniowano jako czas od 1. dnia cyklu 1 do najwcześniejszej daty progresji choroby radiologicznej zgodnie z RECIST 1.1 lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Zasady cenzurowania są zdefiniowane w SAP. PFS analizowano metodą K-M.
Ocenę radiologiczną guza wykonywano co 2 cykle terapii. Oceny kontrolne dokonywano co 16 tygodni u osób, u których nie nastąpiła progresja i nie rozpoczęto nowej terapii przeciwnowotworowej.
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Oceny kontrolne dokonywano co 16 tygodni u osób, u których nie nastąpiła progresja i nie rozpoczęto nowej terapii przeciwnowotworowej.
Całkowite przeżycie (OS) zdefiniowano jako czas od dnia 1 cyklu 1 do daty śmierci (lub daty ostatniego znanego okresu życia). OS analizowano metodą K-M.
Oceny kontrolne dokonywano co 16 tygodni u osób, u których nie nastąpiła progresja i nie rozpoczęto nowej terapii przeciwnowotworowej.

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 lipca 2016

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

28 października 2019

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

28 października 2019

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

23 maja 2016

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

13 czerwca 2016

Pierwszy wysłany (Szacowany)

14 czerwca 2016

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

16 czerwca 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

14 czerwca 2023

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • SRA737-01

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj