Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Az SRA737 1/2 fázisú kísérlete előrehaladott rákos betegeknél

2023. június 14. frissítette: Sierra Oncology LLC - a GSK company

Az SRA737 (egy Chk1-inhibitor) 1/2 fázisú vizsgálata előrehaladott rákban szenvedő betegeknél szájon át beadva

Ennek a klinikai vizsgálatnak a célja a biztonsági profil meghatározása, a maximális tolerált dózis (MTD) meghatározása, valamint az SRA737 2. fázisú dózisának és ütemezésének ajánlása; valamint az SRA737 hatékonyságának értékelése prospektíven kiválasztott, genetikailag meghatározott daganatokkal rendelkező alanyokban, amelyekben a megnövekedett replikációs stresszhez kapcsolódó genomiális változások vannak, és amelyekről feltételezik, hogy érzékenyebbek az ellenőrzőpont kináz 1 (Chk1) gátlására szintetikus letalitáson keresztül. Megvizsgálják azokat a rákos jelzéseket, amelyek gyakran hordozzák ezeket a genetikai mutációkat.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az SRA737 a Chk1 erős, nagyon szelektív, orálisan biológiailag hozzáférhető kis molekulájú inhibitora, amely a sejtciklus progressziójának és a DNS-károsodási válasz (DDR) replikációs stresszválasz kulcsfontosságú szabályozója. A rákos sejtekben az intrinsic replikációs stresszt (RS) olyan tényezők indukálják, mint az onkogének (például CCNE1 vagy MYC), a DNS-javító gépek genetikai mutációi (pl. BRCA1 vagy FANCA), genetikai mutációk, amelyek szabályozatlan sejtciklushoz (például TP53 vagy RAD50) vagy más genomiális változásokhoz vezetnek. Ez a replikációs stressz tartós DNS-károsodást és genomiális instabilitást eredményez, ami a Chk1-től való fokozott túlélési függőséghez vezet. A Chk1 SRA737 általi célzott gátlása ezért szintetikusan halálos lehet az emelkedett intrinsic RS-t mutató rákos sejtek számára.

A tanulmány célja: a biztonsági profil meghatározása; meghatározza a farmakokinetikai profilt; meghatározza az optimális adagot, ütemezést és MTD-t; előzetes bizonyíték beszerzése a tevékenységről; és értékelje az SRA737 hatékonyságát prospektíven kiválasztott alanyoknál, akiknél a megnövekedett replikációs stresszhez kapcsolódó genomiális elváltozásokat tartalmazó daganatok érzékenyebbek a Chk1 gátlására a szintetikus letalitáson keresztül.

Ez a klinikai vizsgálat két fázisból áll, egy dózisemelési fázis 1. részből és egy kohorszbővítési fázis 2. részből.

Az 1. dózisemelési fázisban a kezdetben egyetlen alanyból álló kohorszok növekvő dózisú SRA737-et kapnak, szájon át, folyamatos napi adagolási rend szerint, 28 napos ciklusokban. Ha az SRA737-hez kapcsolódó 2. fokozatú toxicitást észlelnek egy dóziseszkalációs kohorszban az 1. ciklus során, ez a kohorsz 3-6 alanyra bővül, és a következő dózisszintű kohorszok a gördülő 6-os elrendezést követik az MTD azonosításáig.

A Cohort Expansion Phase 2 részben a genetikailag meghatározott daganatokkal rendelkező alanyokat, amelyekben a megnövekedett replikációs stresszhez kapcsolódó genomiális elváltozások vannak, és amelyekről feltételezik, hogy érzékenyebbek a Chk1 gátlására, hat indikáció-specifikus kohorszba sorolják majd be, hogy feltárják a kezelés előzetes hatékonyságát. SRA737. Az alanyoknak előrehaladott vagy metasztatikus betegségben kell szenvedniük a következő típusok valamelyikében:

  • kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC);
  • magas fokú savós petefészekrák (HGSOC) CCNE1 génamplifikáció nélkül;
  • HGSOC CCNE1 génamplifikációval (vagy hasonló funkcionális hatású alternatív genetikai elváltozással);
  • nem kissejtes tüdőrák (NSCLC);
  • fej és nyak laphámsejtes karcinóma (HNSCC) vagy végbélnyílás laphámsejtes karcinóma (SCCA); és
  • vastagbélrák (mCRC).

A 2. kohorszbővítési fázisba való beiratkozáshoz az alany daganatának olyan megerősített mutációk kombinációjával kell rendelkeznie, amelyek várhatóan érzékenységet okoznak a Chk1 gátlására, amelyet a szponzor a következő kategóriákban észlelt genetikai rendellenességek áttekintése határoz meg:

  • Onkogén meghajtók, például CCNE1 vagy MYC stb.
  • A DNS-javítási folyamatban részt vevő gének, beleértve a BRCA1, BRCA2, FANC géneket, a mismatch repair (MMR) genetikai elváltozásait és/vagy a mikroszatellita nagyfokú instabilitását.
  • A G1 sejtciklus progresszióját/leállását szabályozó kulcsfontosságú tumorszuppresszor gének, mint például a TP53, RAD50 stb. HNSCC-ben vagy SCCA-ban szenvedő betegek esetében a pozitív humán papillomavírus (HPV) státusz is figyelembe vehető a jogosultság szempontjából.
  • A replikatív stressz genetikai mutatói, mint például a CHEK1, ATR vagy más rokon gének funkciója/amplifikációja.

A daganat genetikáját jövőre a következő generációs szekvenálás segítségével határozzák meg.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

107

Fázis

  • 2. fázis
  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Királyság
      • Edinburgh, Egyesült Királyság, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Glasgow, Egyesült Királyság, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Egyesült Királyság, LS9 7TF
        • The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
      • Leicester, Egyesült Királyság, LE1 5WW
        • University Hospitals of Leicester
      • London, Egyesült Királyság, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Egyesült Királyság, W1T 7HA
        • University College London Hospitals
      • London, Egyesült Királyság, SE1 9RT
        • Guy's and St. Thomas
      • Manchester, Egyesült Királyság, M20 4BX
        • The Christie
      • Newcastle upon Tyne, Egyesült Királyság, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Egyesült Királyság, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Egyesült Királyság, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Egyesült Királyság, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Egyesült Királyság, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Egyesült Királyság, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre - Cardiff
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Egyesült Királyság, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Főbb felvételi kritériumok:

  1. Csak dózisemelés esetén: bármely lokálisan előrehaladott vagy áttétes, szövettani vagy citológiailag igazolt szolid tumor vagy NHL, amely a hagyományos kezelés után kiújult vagy progressziója ellenére
  2. A várható élettartam legalább 12 hét
  3. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítménye 0-1
  4. Meg kell felelnie a kiválasztott hematológiai és biokémiai laboratóriumi mutatóknak
  5. Archív tumorszövet vagy hozzáférhető daganat és hajlandóság a biopsziához való hozzájárulásra

Csak bővítés:

  1. Bármilyen lokálisan előrehaladott vagy áttétes rosszindulatú daganat az alábbi típusokból, amelyekre más hagyományos terápia nem tekinthető megfelelőnek:

    • Áttétes vastag- és végbélrák (CRC)
    • Platina-rezisztens vagy intoleráns High Grade Serious Ovarian Cancer (HGSOC)
    • Előrehaladott, nem kissejtes tüdőrák (NSCLC)
    • Áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC)
    • Fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) vagy végbélnyílás laphámsejtes karcinóma (SCCA).
    • A jogosultságot tovább korlátozhatja az egyes indikációkra jellemző korábbi kezelések kiválasztott száma

  2. Mérhető betegség a RECIST v1.1 vagy mCRPC szerint, értékelhető betegség a következők bármelyike ​​szerint:

    • Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint
    • A PSA növelése
    • Keringő tumorsejtek (CTC) száma 5 vagy több sejt 7,5 ml vérben

  3. A daganatszövet vagy a ctDNS bizonyíték arra, hogy az alany daganata olyan mutációk kombinációját tartalmazza, amelyek várhatóan érzékenységet okoznak a Chk1 gátlására. A jogosultságot a Szponzor által a következő kategóriákba tartozó génekben észlelt genetikai rendellenességek áttekintése határozza meg:

    • Onkogén meghajtók, például MYC, CCNE1 stb.
    • A G1 sejtciklus progresszióját/leállását szabályozó kulcsfontosságú tumorszuppresszor gének, mint például a RAD50, TP53 stb. NHSCC-ben vagy SCCA-ban szenvedő betegek esetében a pozitív HPV-státusz is figyelembe vehető a jogosultság szempontjából.
    • A DDR útvonal, beleértve a BRCA1-et, BRCA2-t és a FANC-t. A CRC-s betegek esetében az MMR genetikai elváltozásokat és/vagy a nagy mikroszatellit-instabilitást is figyelembe kell venni.
    • A replikatív stressz genetikai mutatói, mint például a Chk1 vagy az ATR vagy más rokon gén funkciójának növekedése/amplifikációja.

Főbb kizárási kritériumok:

  1. A következő korábbi vagy jelenlegi rákellenes kezelésben részesült:

    • Radioterápia az elmúlt 6 hétben
    • Endokrin terápia az elmúlt 4 hétben
    • Kemoterápia az elmúlt 4 hétben
    • Immunterápia az elmúlt 6 hétben
    • Nitrozoureák vagy mitomicin C az előző 6 hét során
    • Egyéb vizsgálati készítmény a kezelést megelőző 4 hétben
    • Bármilyen korábbi Chk1 gátlóval vagy ATR gátlóval végzett korábbi kezelés az SRA737 beadását megelőző 6 hónapon belül
  2. Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 2 évben, kivéve a megfelelően kezelt daganatokat
  3. A korábbi kezelések folyamatos toxikus megnyilvánulásai, amelyek nagyobbak, mint az NCI-CTCAE 1. fokozat
  4. Dózisemelés esetén: új vagy előrehaladó agyi áttétek. Kohorszbővítéshez: jelenlegi vagy korábbi agyi áttétek
  5. Magas egészségügyi kockázat a nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt
  6. Szerológiailag pozitív hepatitis B-re, hepatitis C-re vagy HIV-re
  7. Súlyos szívelégtelenség, a bal kamra ejekciós frakciója < 45% a kiinduláskor, szív iszkémia az elmúlt 6 hónapban, vagy a kórelőzményben kezelést igénylő szívritmuszavar
  8. Előzetes csontvelő-transzplantáció vagy kiterjedt sugárkezelés a csontvelő több mint 25%-ára 8 héten belül
  9. Földimogyoró allergia
  10. QTcF> 450 msec felnőtt férfiaknál és > 470 msec felnőtt nőknél
  11. A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az SRA737 felszívódását
  12. Képtelenség a kapszulák lenyelésére rágás vagy összetörés nélkül
  13. Részt vesz, vagy részt kíván venni egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban
  14. Bármilyen egyéb feltétel, amely a nyomozó véleménye szerint nem tenné jó jelöltté az alanyt

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Nyitott címke
Drog: SRA737
Az SRA737-et orálisan adják be a 28 napos ciklus minden napján. Az alanyok egyetlen adag SRA737-et kapnak 4-7 nappal a PK profilalkotás első ciklusának megkezdése előtt. Az alanyok folytathatják az SRA737 szedését, ha klinikai előnyben részesülnek, és képesek biztonságosan szedni a gyógyszert, és betartják a vizsgálat követelményeit.

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A CTCAE által értékelt nemkívánatos eseményekkel rendelkező alanyok száma 4.03
Időkeret: Legfeljebb 30 nappal az SRA737 utolsó adagja után
A kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményeket (TEAE) a biztonsági követési (SFU) látogatásig jelentették, 30 nappal az SRA737 utolsó adagja után vagy egy új rákellenes kezelés megkezdése előtt, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
Legfeljebb 30 nappal az SRA737 utolsó adagja után
Az SRA737 maximális tolerált dózisa
Időkeret: 1. ciklus (28 nap) a dózisemelési fázisban
A legmagasabb dózis, amelynél az alanyok ≤ 33%-ánál van dóziskorlátozó toxicitás (DLT) egy legfeljebb 6 alanyból álló kohorszban.
1. ciklus (28 nap) a dózisemelési fázisban
Az SRA737 2. fázisának ajánlott adagja
Időkeret: Legfeljebb 30 nappal az SRA737 utolsó adagja után
Az RP2D-t és az ütemezést a Kohorsz Felülvizsgálati Bizottság határozta meg a vizsgálat végén, és figyelembe vett minden klinikailag releváns toxicitási, PK és PDn adatot. Az RP2D-nek a kiválasztott ütemezéshez tartozó MTD-vel egyenlő vagy annál kisebb dózisnak kellett lennie.
Legfeljebb 30 nappal az SRA737 utolsó adagja után
Az SRA737 betegség-ellenőrzési aránya (DCR).
Időkeret: A radiográfiás tumorértékelést minden 2 terápiai ciklusban elvégezték.
A betegségkontroll arányt (DCR) a teljes választ (CR) + részleges válasz (PR) + stabil betegség (SD) elérő alanyok számaként határozták meg a RECIST 1.1 kritériumok szerint. Mivel ebben a vizsgálatban egyetlen alany sem ért el CR-t vagy PR-t, a DCR az egyes csoportokban az SD-t elért alanyok arányát jelenti.
A radiográfiás tumorértékelést minden 2 terápiai ciklusban elvégezték.
Idő a fejlődéshez (TTP)
Időkeret: A radiográfiás tumorértékelést minden 2 terápiai ciklusban elvégezték. A nyomon követési értékeléseket 16 hetente végezték el azoknál az alanyoknál, akiknél nem volt előrehaladás, és nem kezdtek új rákellenes terápiát.
A progresszióig eltelt időt (TTP) úgy határoztuk meg, mint az 1. ciklus 1. napjától a RECIST 1.1 szerint a radiográfiai betegség progressziójának legkorábbi időpontjáig eltelt időt, vagy ha az alany nem tapasztalt betegség progresszióját, az utolsó képalkotó értékelésig. A TTP-t a K-M módszerrel elemeztük.
A radiográfiás tumorértékelést minden 2 terápiai ciklusban elvégezték. A nyomon követési értékeléseket 16 hetente végezték el azoknál az alanyoknál, akiknél nem volt előrehaladás, és nem kezdtek új rákellenes terápiát.
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: A radiográfiás tumorértékelést minden 2 terápiai ciklusban elvégezték. A nyomon követési értékeléseket 16 hetente végezték el azoknál az alanyoknál, akiknél nem volt előrehaladás, és nem kezdtek új rákellenes terápiát.
A progressziómentes túlélést (PFS) az 1. ciklus 1. napjától a RECIST 1.1 szerint a radiográfiás betegség progressziójának legkorábbi időpontjáig vagy a halálozásig eltelt időként határozták meg, attól függően, hogy melyik történt előbb. A cenzúra szabályokat az SAP határozza meg. A PFS-t K-M módszerrel elemeztük.
A radiográfiás tumorértékelést minden 2 terápiai ciklusban elvégezték. A nyomon követési értékeléseket 16 hetente végezték el azoknál az alanyoknál, akiknél nem volt előrehaladás, és nem kezdtek új rákellenes terápiát.
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: A nyomon követési értékeléseket 16 hetente végezték el azoknál az alanyoknál, akiknél nem volt előrehaladás, és nem kezdtek új rákellenes terápiát.
A teljes túlélést (OS) az 1. ciklus 1. napjától a halál időpontjáig (vagy az utolsó életben maradásig) eltelt időként határozták meg. Az operációs rendszert a K-M módszerrel elemeztük.
A nyomon követési értékeléseket 16 hetente végezték el azoknál az alanyoknál, akiknél nem volt előrehaladás, és nem kezdtek új rákellenes terápiát.

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2016. július 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2019. október 28.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2019. október 28.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2016. május 23.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2016. június 13.

Első közzététel (Becsült)

2016. június 14.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)

2023. június 16.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. június 14.

Utolsó ellenőrzés

2023. június 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • SRA737-01

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a SRA737

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Türkiye

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

3
Iratkozz fel