Een fase 1/2-onderzoek met SRA737 bij proefpersonen met gevorderde kanker
Een fase 1/2-onderzoek met SRA737 (een Chk1-remmer) oraal toegediend bij proefpersonen met gevorderde kanker
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
SRA737 is een krachtige, zeer selectieve, oraal biologisch beschikbare remmer van kleine moleculen van Chk1, een belangrijke regulator van de celcyclusprogressie en de DNA Damage Response (DDR) replicatiestressrespons. In kankercellen wordt intrinsieke replicatiestress (RS) geïnduceerd door factoren zoals oncogenen (bijv. CCNE1 of MYC), genetische mutaties in DNA-reparatiemachines (bijv. BRCA1 of FANCA), genetische mutaties die leiden tot een ontregelde celcyclus (bijv. TP53 of RAD50) of andere genomische veranderingen. Deze replicatiestress resulteert in aanhoudende DNA-schade en genomische instabiliteit, wat leidt tot een grotere afhankelijkheid van Chk1 om te overleven. Gerichte remming van Chk1 door SRA737 kan daarom synthetisch dodelijk zijn voor kankercellen met verhoogde intrinsieke RS.
Dit onderzoek is opgezet om: het veiligheidsprofiel vast te stellen; het farmacokinetisch profiel bepalen; de optimale dosis, het schema en de MTD identificeren; voorlopig bewijs van activiteit verkrijgen; en evalueer de werkzaamheid van SRA737 bij prospectief geselecteerde proefpersonen met tumoren die genomische veranderingen bevatten die verband houden met verhoogde replicatiestress en waarvan wordt verondersteld dat ze gevoeliger zijn voor Chk1-remming via synthetische letaliteit.
Deze klinische studie bestaat uit twee fasen, een dosisescalatie fase 1-gedeelte en een cohortuitbreiding fase 2-gedeelte.
In het dosisescalatie fase 1-gedeelte zullen cohorten die in eerste instantie uit één enkele proefpersoon bestaan, stijgende doses SRA737 krijgen, oraal toegediend volgens een continu dagelijks doseringsschema in cycli van 28 dagen. Zodra een SRA737-gerelateerde graad 2-toxiciteit wordt waargenomen in een dosisescalatiecohort tijdens cyclus 1, zal dat cohort worden uitgebreid tot 3 tot 6 proefpersonen, en volgende cohorten op dosisniveau zullen een voortschrijdend 6-ontwerp volgen totdat de MTD is geïdentificeerd.
In het fase 2-gedeelte van de cohortuitbreiding zullen proefpersonen met genetisch gedefinieerde tumoren die genomische veranderingen bevatten die verband houden met verhoogde replicatiestress en waarvan wordt verondersteld dat ze gevoeliger zijn voor Chk1-remming, prospectief worden opgenomen in zes indicatiespecifieke cohorten om de voorlopige werkzaamheid van SRA737. Proefpersonen moeten een gevorderde of gemetastaseerde ziekte van een van de volgende typen hebben:
- castratieresistente prostaatkanker (mCRPC);
- hoogwaardige sereuze eierstokkanker (HGSOC) zonder CCNE1-genamplificatie;
- HGSOC met CCNE1-genamplificatie (of alternatieve genetische wijziging met vergelijkbaar functioneel effect);
- niet-kleincellige longkanker (NSCLC);
- plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (HNSCC) of plaveiselcelcarcinoom van de anus (SCCA); En
- colorectale kanker (mCRC).
Om in aanmerking te komen voor opname in het fase 2-gedeelte van de cohortuitbreiding, moet de tumor van de proefpersoon een bevestigde combinatie van mutaties hebben die naar verwachting gevoeligheid voor Chk1-remming verlenen, bepaald door de beoordeling door de sponsor van genetische afwijkingen die zijn gedetecteerd in de volgende categorieën:
- Oncogene stuurprogramma's zoals CCNE1 of MYC, enz.
- Genen die betrokken zijn bij het DNA-herstelproces, waaronder BRCA1-, BRCA2-, FANC-genen, mismatch-reparatie (MMR) genetische veranderingen en/of hoge microsatellietinstabiliteit.
- Belangrijke tumorsuppressorgenen die de voortgang / arrestatie van de G1-celcyclus reguleren, zoals TP53, RAD50, enz. Voor patiënten met HNSCC of SCCA wordt ook overwogen om in aanmerking te komen voor een positieve status van het humaan papillomavirus (HPV).
- Genetische indicatoren van replicatieve stress zoals versterking van functie/versterking van CHEK1, ATR of andere verwante genen.
Tumorgenetica zal prospectief worden bepaald met behulp van Next-Generation Sequencing.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Edinburgh, Verenigd Koninkrijk, EH4 2XU
- Western General Hospital
-
Glasgow, Verenigd Koninkrijk, G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
Leeds, Verenigd Koninkrijk, LS9 7TF
- The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
-
Leicester, Verenigd Koninkrijk, LE1 5WW
- University Hospitals of Leicester
-
London, Verenigd Koninkrijk, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
-
London, Verenigd Koninkrijk, W1T 7HA
- University College London Hospitals
-
London, Verenigd Koninkrijk, SE1 9RT
- Guy's and St. Thomas
-
Manchester, Verenigd Koninkrijk, M20 4BX
- The Christie
-
Newcastle upon Tyne, Verenigd Koninkrijk, NE7 7DN
- Freeman Hospital
-
Sheffield, Verenigd Koninkrijk, S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
-
-
London
-
Sutton, London, Verenigd Koninkrijk, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
-
-
Northern Ireland
-
Belfast, Northern Ireland, Verenigd Koninkrijk, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
-
-
Oxford
-
Headington, Oxford, Verenigd Koninkrijk, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
-
-
Whitchurch
-
Cardiff, Whitchurch, Verenigd Koninkrijk, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre - Cardiff
-
-
Wirral
-
Bebington, Wirral, Verenigd Koninkrijk, CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Belangrijkste opnamecriteria:
- Alleen voor dosisescalatie: elke lokaal gevorderde of gemetastaseerde, histologisch of cytologisch bewezen solide tumor of NHL, recidief na of progressief ondanks conventionele behandeling
- Levensverwachting van minimaal 12 weken
- Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 0-1
- Moet voldoen aan geselecteerde hematologische en biochemische laboratoriumindexen
- Archiveer tumorweefsel of toegankelijke tumor en bereidheid om in te stemmen met een biopsie
Alleen uitbreiding:
Elke lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteit van de volgende typen waarvoor geen andere conventionele therapie geschikt wordt geacht:
- Gemetastaseerde colorectale kanker (CRC)
- Platinaresistent of intolerant Hooggradig Ernstig Ovariumcarcinoom (HGSOC)
- Gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
- Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC)
- Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) of plaveiselcelcarcinoom van de anus (SCCA).
- Geschiktheid kan verder worden beperkt door het selecte aantal eerdere regimes dat specifiek is voor elke indicatie
Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1, of voor mCRPC, evalueerbare ziekte volgens een van de volgende:
- Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
- PSA verhogen
- Aantal circulerende tumorcellen (CTC) van 5 of meer cellen per 7,5 ml bloed
Tumorweefsel of ctDNA bewijs dat de tumor van de proefpersoon een combinatie van mutaties herbergt die naar verwachting gevoeligheid voor Chk1-remming verlenen. Of u in aanmerking komt, wordt bepaald door de beoordeling door de sponsor van genetische afwijkingen die zijn gedetecteerd in genen in de volgende categorieën:
- Oncogene stuurprogramma's zoals MYC, CCNE1, enz.
- Belangrijke tumorsuppressorgenen die de voortgang / arrestatie van de G1-celcyclus reguleren, zoals RAD50, TP53, enz. Voor patiënten met NHSCC of SCCA wordt ook overwogen om in aanmerking te komen voor een positieve HPV-status.
- Het DDR-traject inclusief BRCA1, BRCA2 en FANC. Voor patiënten met CRC worden ook MMR-genetische veranderingen en/of hoge microsatellietinstabiliteit overwogen om in aanmerking te komen.
- Genetische indicatoren van replicatieve stress, zoals functiewinst/amplificatie van Chk1 of ATR of een ander gerelateerd gen.
Belangrijkste uitsluitingscriteria:
Kreeg de volgende eerdere of huidige antikankertherapie:
- Radiotherapie in de afgelopen 6 weken
- Endocriene therapie gedurende de voorgaande 4 weken
- Chemotherapie gedurende de voorgaande 4 weken
- Immunotherapie gedurende de voorgaande 6 weken
- Nitrosourea of Mitomycin C gedurende de voorgaande 6 weken
- Ander geneesmiddel voor onderzoek gedurende de 4 weken vóór de behandeling
- Elke eerdere behandeling met een Chk1-remmer of eerdere behandeling met een ATR-remmer binnen 6 maanden voorafgaand aan het ontvangen van SRA737
- Andere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde tumoren
- Aanhoudende toxische manifestaties van eerdere behandelingen groter dan NCI-CTCAE Graad 1
- Voor dosisescalatie: nieuwe of voortschrijdende hersenmetastasen. Voor cohortuitbreiding: huidige of eerdere hersenmetastasen
- Hoog medisch risico vanwege niet-kwaadaardige systemische ziekte
- Serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of HIV
- Ernstige hartaandoening, linkerventrikelejectiefractie < 45% bij baseline, voorgeschiedenis van cardiale ischemie in de afgelopen 6 maanden, of voorgeschiedenis van hartritmestoornissen waarvoor behandeling nodig is
- Voorafgaande beenmergtransplantatie of uitgebreide radiotherapie tot meer dan 25% van het beenmerg binnen 8 weken
- Allergie voor pinda's
- QTcF > 450 msec bij volwassen mannen en > 470 msec bij volwassen vrouwen
- Verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van SRA737 aanzienlijk kan veranderen
- Onvermogen om capsules door te slikken zonder te kauwen of fijn te maken
- Deelnemer is of van plan is deel te nemen aan een andere interventionele klinische studie
- Elke andere omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon geen goede kandidaat zou maken
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Etiket openen
|
SRA737 wordt elke dag van een cyclus van 28 dagen oraal toegediend.
Proefpersonen krijgen een enkele dosis SRA737 tussen 4 en 7 dagen voorafgaand aan het starten van de eerste cyclus voor PK-profilering.
Proefpersonen kunnen SRA737 blijven gebruiken als ze klinisch voordeel hebben en in staat zijn om het medicijn veilig in te nemen en aan de vereisten van het onderzoek te voldoen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal proefpersonen met bijwerkingen zoals beoordeeld door CTCAE 4.03
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de laatste dosis SRA737
|
Tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's) werden gemeld tot het veiligheidsbezoek (SFU), 30 dagen na de laatste dosis SRA737 of voorafgaand aan de start van een nieuwe behandeling tegen kanker, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
|
Tot 30 dagen na de laatste dosis SRA737
|
|
Maximaal getolereerde dosis SRA737
Tijdsspanne: Cyclus 1 (28 dagen) in de dosisescalatiefase
|
De hoogste dosis waarbij ≤ 33% van de proefpersonen een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) heeft in een cohort van maximaal 6 proefpersonen.
|
Cyclus 1 (28 dagen) in de dosisescalatiefase
|
|
Aanbevolen fase 2-dosis van SRA737
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de laatste dosis SRA737
|
De RP2D en het schema werden aan het einde van het onderzoek vastgesteld door de Cohort Review Committee en hielden rekening met alle klinisch relevante toxiciteits-, PK- en PDn-gegevens.
De RP2D zou een dosis zijn die gelijk is aan of lager is dan de MTD voor het geselecteerde schema.
|
Tot 30 dagen na de laatste dosis SRA737
|
|
Disease Control Rate (DCR) van SRA737
Tijdsspanne: Radiografische tumorbeoordelingen werden om de 2 therapiecycli uitgevoerd.
|
Het disease control rate (DCR) werd gedefinieerd als het aantal proefpersonen dat volledige respons (CR) + gedeeltelijke respons (PR) + stabiele ziekte (SD) bereikte volgens de RECIST 1.1-criteria.
Aangezien er in dit onderzoek geen proefpersonen CR of PR bereikten, vertegenwoordigt de DCR het percentage proefpersonen in elke groep dat SD behaalde.
|
Radiografische tumorbeoordelingen werden om de 2 therapiecycli uitgevoerd.
|
|
Tijd tot progressie (TTP)
Tijdsspanne: Radiografische tumorbeoordelingen werden om de 2 therapiecycli uitgevoerd. Follow-upbeoordelingen werden elke 16 weken uitgevoerd voor proefpersonen die geen vooruitgang hadden geboekt en geen nieuwe antikankertherapie hadden gestart.
|
Tijd tot progressie (TTP) werd gedefinieerd als de tijd vanaf cyclus 1 dag 1 tot de vroegste datum van radiografische ziekteprogressie volgens RECIST 1.1, of als de proefpersoon geen ziekteprogressie ervoer, tot de laatste beeldvormingsbeoordeling.
TTP werd geanalyseerd met behulp van de K-M-methode.
|
Radiografische tumorbeoordelingen werden om de 2 therapiecycli uitgevoerd. Follow-upbeoordelingen werden elke 16 weken uitgevoerd voor proefpersonen die geen vooruitgang hadden geboekt en geen nieuwe antikankertherapie hadden gestart.
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Radiografische tumorbeoordelingen werden om de 2 therapiecycli uitgevoerd. Follow-upbeoordelingen werden elke 16 weken uitgevoerd voor proefpersonen die geen vooruitgang hadden geboekt en geen nieuwe antikankertherapie hadden gestart.
|
Progressievrije overleving (PFS) werd gedefinieerd als de tijd vanaf cyclus 1 dag 1 tot de vroegste datum van radiografische ziekteprogressie volgens RECIST 1.1 of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed.
Censureringsregels zijn gedefinieerd in de SAP.
PFS werd geanalyseerd met behulp van de K-M-methode.
|
Radiografische tumorbeoordelingen werden om de 2 therapiecycli uitgevoerd. Follow-upbeoordelingen werden elke 16 weken uitgevoerd voor proefpersonen die geen vooruitgang hadden geboekt en geen nieuwe antikankertherapie hadden gestart.
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Follow-upbeoordelingen werden elke 16 weken uitgevoerd voor proefpersonen die geen vooruitgang hadden geboekt en geen nieuwe antikankertherapie hadden gestart.
|
Totale overleving (OS) werd gedefinieerd als de tijd vanaf Cyclus 1 Dag 1 tot de datum van overlijden (of de datum van laatst bekende in leven te zijn).
OS werd geanalyseerd met behulp van de K-M-methode.
|
Follow-upbeoordelingen werden elke 16 weken uitgevoerd voor proefpersonen die geen vooruitgang hadden geboekt en geen nieuwe antikankertherapie hadden gestart.
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
- Fase 1
- Dosis escalatie
- BRCA2
- TP53
- Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom
- BRCA1
- Gemetastaseerde colorectale kanker
- Fase 2
- Sequentiebepaling van de volgende generatie
- Fanconi-anemie
- Vergevorderde solide tumoren
- MIJN C
- Geavanceerde niet-kleincellige longkanker
- Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker
- CCNE1
- RAD50
- Chk1-remmer
- Synthetische dodelijkheid
- Genetische biomarkers
- Replicatie stress
- Celcyclus
- Platina-resistente of intolerante hooggradige ernstige eierstokkanker
- Plaveiselcelcarcinoom van de anus
- Checkpoint-kinase 1
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- SRA737-01
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .