Un essai de phase 1/2 du SRA737 chez des sujets atteints d'un cancer avancé
Un essai de phase 1/2 du SRA737 (un inhibiteur de Chk1) administré par voie orale à des sujets atteints d'un cancer avancé
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
SRA737 est une petite molécule inhibitrice puissante, hautement sélective et biodisponible par voie orale de Chk1, un régulateur clé de la progression du cycle cellulaire et de la réponse au stress de réplication de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR). Dans les cellules cancéreuses, le stress de réplication intrinsèque (RS) est induit par des facteurs tels que des oncogènes (par exemple, CCNE1 ou MYC), des mutations génétiques dans la machinerie de réparation de l'ADN (par exemple, BRCA1 ou FANCA), des mutations génétiques conduisant à un cycle cellulaire dérégulé (par exemple, TP53 ou RAD50) ou d'autres altérations génomiques. Ce stress de réplication entraîne des dommages persistants à l'ADN et une instabilité génomique, entraînant une dépendance accrue à Chk1 pour la survie. L'inhibition ciblée de Chk1 par SRA737 peut donc être synthétiquement létale pour les cellules cancéreuses avec un RS intrinsèque élevé.
Cette étude a été conçue pour : établir le profil de sécurité ; déterminer le profil pharmacocinétique ; identifier la dose, le calendrier et la MTD optimaux ; obtenir des preuves préliminaires d'activité ; et évaluer l'efficacité de SRA737 chez des sujets sélectionnés de manière prospective avec des tumeurs qui hébergent des altérations génomiques liées à un stress de réplication accru et qui sont supposées être plus sensibles à l'inhibition de Chk1 via la létalité synthétique.
Cette étude clinique comprend deux phases, une phase 1 d'escalade de dose et une phase 2 d'expansion de cohorte.
Dans la partie Dose Escalation Phase 1, les cohortes composées initialement d'un seul sujet recevront des doses croissantes de SRA737, administrées par voie orale selon un schéma posologique quotidien continu en cycles de 28 jours. Une fois qu'une toxicité de grade 2 liée au SRA737 est observée dans une cohorte d'escalade de dose au cours du cycle 1, cette cohorte sera étendue à 3 à 6 sujets, et les cohortes de niveau de dose suivantes suivront une conception à 6 roulements jusqu'à ce que la MTD ait été identifiée.
Dans la phase d'expansion de la cohorte 2, les sujets atteints de tumeurs génétiquement définies qui hébergent des altérations génomiques liées à un stress de réplication accru et qui sont supposés être plus sensibles à l'inhibition de Chk1 seront recrutés de manière prospective dans six cohortes spécifiques à l'indication pour explorer l'efficacité préliminaire de SRA737. Les sujets doivent avoir une maladie avancée ou métastatique de l'un des types suivants :
- cancer de la prostate résistant à la castration (mCRPC);
- cancer séreux de l'ovaire de haut grade (HGSOC) sans amplification du gène CCNE1 ;
- HGSOC avec amplification du gène CCNE1 (ou altération génétique alternative avec un effet fonctionnel similaire);
- cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC);
- le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) ou le carcinome épidermoïde de l'anus (SCCA); et
- cancer colorectal (mCRC).
Pour être admissible à l'inscription dans la phase d'expansion de la cohorte 2, la tumeur du sujet doit avoir une combinaison confirmée de mutations qui devraient conférer une sensibilité à l'inhibition de Chk1, déterminée par l'examen par le promoteur des anomalies génétiques détectées dans les catégories suivantes :
- Pilotes oncogènes tels que CCNE1 ou MYC, etc.
- Gènes impliqués dans le processus de réparation de l'ADN, notamment les gènes BRCA1, BRCA2, FANC, les altérations génétiques de la réparation des mésappariements (MMR) et/ou une instabilité élevée des microsatellites.
- Gènes suppresseurs de tumeurs clés régulant la progression/arrêt du cycle cellulaire G1 tels que TP53, RAD50, etc. Pour les patients atteints de HNSCC ou de SCCA, le statut positif du virus du papillome humain (VPH) est également pris en compte pour l'éligibilité.
- Indicateurs génétiques de stress réplicatif tels que gain de fonction/amplification de CHEK1, ATR ou d'autres gènes apparentés.
La génétique des tumeurs sera déterminée de manière prospective à l'aide du séquençage de nouvelle génération.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Edinburgh, Royaume-Uni, EH4 2XU
- Western General Hospital
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Glasgow, Royaume-Uni, G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Leeds, Royaume-Uni, LS9 7TF
- The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
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Leicester, Royaume-Uni, LE1 5WW
- University Hospitals of Leicester
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London, Royaume-Uni, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
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London, Royaume-Uni, W1T 7HA
- University College London Hospitals
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London, Royaume-Uni, SE1 9RT
- Guy's and St. Thomas
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Manchester, Royaume-Uni, M20 4BX
- The Christie
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Newcastle upon Tyne, Royaume-Uni, NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Sheffield, Royaume-Uni, S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
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London
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Sutton, London, Royaume-Uni, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
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Northern Ireland
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Belfast, Northern Ireland, Royaume-Uni, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Oxford
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Headington, Oxford, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
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Whitchurch
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Cardiff, Whitchurch, Royaume-Uni, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre - Cardiff
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Wirral
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Bebington, Wirral, Royaume-Uni, CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion clés :
- Pour l'escalade de dose uniquement : toute tumeur solide ou LNH localement avancé ou métastatique, prouvé histologiquement ou cytologiquement, en rechute après ou en progression malgré un traitement conventionnel
- Espérance de vie d'au moins 12 semaines
- Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0-1
- Doit répondre à certains indices de laboratoire hématologiques et biochimiques
- Tissu tumoral d'archives ou tumeur accessible et volonté de consentir à une biopsie
Extension uniquement :
Toute tumeur maligne localement avancée ou métastatique des types suivants pour lesquels aucun autre traitement conventionnel n'est considéré comme approprié :
- Cancer colorectal métastatique (CCR)
- Cancer de l'ovaire grave de haut grade résistant ou intolérant au platine (HGSOC)
- Cancer du poumon non à petites cellules avancé (NSCLC)
- Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC)
- Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) ou carcinome épidermoïde de l'anus (SCCA).
- L'éligibilité peut être davantage restreinte par le nombre sélectionné de schémas thérapeutiques antérieurs spécifiques à chaque indication
Maladie mesurable selon RECIST v1.1, ou pour mCRPC, maladie évaluable selon l'un des éléments suivants :
- Maladie mesurable selon RECIST v1.1
- Augmenter le PSA
- Nombre de cellules tumorales circulantes (CTC) de 5 cellules ou plus par 7,5 ml de sang
Le tissu tumoral ou l'ADNct prouve que la tumeur du sujet abrite une combinaison de mutations qui devraient conférer une sensibilité à l'inhibition de Chk1. L'admissibilité sera déterminée par l'examen par le commanditaire des anomalies génétiques détectées dans les gènes des catégories suivantes :
- Pilotes oncogènes tels que MYC, CCNE1, etc.
- Gènes suppresseurs de tumeurs clés régulant la progression/arrêt du cycle cellulaire G1 tels que RAD50, TP53, etc. Pour les patients atteints du NHSCC ou du SCCA, le statut HPV positif est également pris en compte pour l'éligibilité.
- La voie DDR comprenant BRCA1, BRCA2 et FANC. Pour les patients atteints de CCR, les altérations génétiques du ROR et/ou une forte instabilité des microsatellites sont également prises en compte pour l'éligibilité.
- Indicateurs génétiques de stress réplicatif tels que gain de fonction/amplification de Chk1 ou ATR ou d'un autre gène apparenté.
Critères d'exclusion clés :
A reçu le traitement anticancéreux antérieur ou actuel suivant :
- Radiothérapie au cours des 6 dernières semaines
- Thérapie endocrinienne au cours des 4 semaines précédentes
- Chimiothérapie au cours des 4 semaines précédentes
- Immunothérapie au cours des 6 dernières semaines
- Nitrosourées ou Mitomycine C au cours des 6 dernières semaines
- Autre médicament expérimental au cours des 4 semaines précédant le traitement
- Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de Chk1 ou un traitement antérieur avec un inhibiteur d'ATR dans les 6 mois précédant la réception de SRA737
- Autre tumeur maligne au cours des 2 dernières années, à l'exception des tumeurs traitées de manière adéquate
- Manifestations toxiques continues des traitements antérieurs supérieures au grade 1 du NCI-CTCAE
- Pour l'escalade de dose : métastases cérébrales nouvelles ou en progression. Pour l'expansion de cohorte : métastases cérébrales présentes ou antérieures
- Risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne
- Sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH
- Affection cardiaque grave, fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % au départ, antécédents d'ischémie cardiaque au cours des 6 derniers mois ou antécédents d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement
- Greffe de moelle osseuse antérieure ou radiothérapie étendue à plus de 25 % de la moelle osseuse dans les 8 semaines
- Allergie aux arachides
- QTcF > 450 msec chez les hommes adultes et > 470 msec chez les femmes adultes
- Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du SRA737
- Incapacité à avaler des gélules sans les mâcher ou les écraser
- Participe ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel
- Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, ne ferait pas du sujet un bon candidat
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Étiquette ouverte
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Le SRA737 sera administré par voie orale chaque jour d'un cycle de 28 jours.
Les sujets recevront une dose unique de SRA737 entre 4 et 7 jours avant le début du premier cycle pour le profilage PK.
Les sujets peuvent continuer à prendre le SRA737 s'ils bénéficient d'un bénéfice clinique et sont capables de prendre le médicament en toute sécurité et de suivre les exigences de l'étude.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de sujets présentant des événements indésirables évalués par CTCAE 4.03
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SRA737
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Les événements indésirables liés au traitement (TEAE) ont été signalés jusqu'à la visite de suivi de l'innocuité (SFU), 30 jours après la dernière dose de SRA737 ou avant le début d'un nouveau traitement anticancéreux, selon la première éventualité.
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Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SRA737
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Dose maximale tolérée de SRA737
Délai: Cycle 1 (28 jours) dans la phase d'escalade de dose
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La dose la plus élevée à laquelle ≤ 33 % des sujets présentent une toxicité limitant la dose (DLT) dans une cohorte de 6 sujets maximum.
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Cycle 1 (28 jours) dans la phase d'escalade de dose
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Dose recommandée de phase 2 de SRA737
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SRA737
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La RP2D et le calendrier ont été définis par le comité de revue de cohorte à la fin de l'étude et ont pris en compte toutes les données cliniquement pertinentes de toxicité, PK et PDn.
La RP2D devait être une dose égale ou inférieure à la DMT pour le schéma sélectionné.
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Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SRA737
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Taux de contrôle des maladies (DCR) du SRA737
Délai: Des évaluations tumorales radiographiques ont été effectuées tous les 2 cycles de traitement.
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Le taux de contrôle de la maladie (DCR) a été défini comme le nombre de sujets obtenant une réponse complète (CR) + une réponse partielle (PR) + une maladie stable (SD) selon les critères RECIST 1.1.
Étant donné qu'aucun sujet n'a atteint la RC ou la RP dans cette étude, le DCR représente la proportion de sujets dans chaque groupe qui ont atteint le SD.
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Des évaluations tumorales radiographiques ont été effectuées tous les 2 cycles de traitement.
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Temps de progression (TTP)
Délai: Des évaluations tumorales radiographiques ont été effectuées tous les 2 cycles de traitement. Des évaluations de suivi ont été effectuées toutes les 16 semaines pour les sujets qui n'avaient pas progressé et n'avaient pas initié de nouveau traitement anticancéreux.
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Le temps jusqu'à progression (TTP) a été défini comme le temps écoulé entre le cycle 1, jour 1 et la date la plus précoce de progression de la maladie radiographique selon RECIST 1.1, ou si le sujet n'a pas connu de progression de la maladie, jusqu'à la dernière évaluation par imagerie.
Le TTP a été analysé en utilisant la méthode K-M.
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Des évaluations tumorales radiographiques ont été effectuées tous les 2 cycles de traitement. Des évaluations de suivi ont été effectuées toutes les 16 semaines pour les sujets qui n'avaient pas progressé et n'avaient pas initié de nouveau traitement anticancéreux.
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Des évaluations tumorales radiographiques ont été effectuées tous les 2 cycles de traitement. Des évaluations de suivi ont été effectuées toutes les 16 semaines pour les sujets qui n'avaient pas progressé et n'avaient pas initié de nouveau traitement anticancéreux.
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La survie sans progression (PFS) a été définie comme le temps écoulé entre le jour 1 du cycle 1 et la première date de progression de la maladie radiographique selon RECIST 1.1 ou le décès, selon la première éventualité.
Les règles de censure sont définies dans le SAP.
La SSP a été analysée à l'aide de la méthode K-M.
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Des évaluations tumorales radiographiques ont été effectuées tous les 2 cycles de traitement. Des évaluations de suivi ont été effectuées toutes les 16 semaines pour les sujets qui n'avaient pas progressé et n'avaient pas initié de nouveau traitement anticancéreux.
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Survie globale (SG)
Délai: Des évaluations de suivi ont été effectuées toutes les 16 semaines pour les sujets qui n'avaient pas progressé et n'avaient pas initié de nouveau traitement anticancéreux.
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La survie globale (OS) a été définie comme le temps écoulé entre le jour 1 du cycle 1 et la date du décès (ou la dernière date connue pour être en vie).
La SG a été analysée à l'aide de la méthode K-M.
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Des évaluations de suivi ont été effectuées toutes les 16 semaines pour les sujets qui n'avaient pas progressé et n'avaient pas initié de nouveau traitement anticancéreux.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
- La phase 1
- Escalade de dose
- BRCA2
- TP53
- Carcinome épidermoïde de la tête et du cou
- BRCA1
- Cancer colorectal métastatique
- Phase 2
- Séquençage de nouvelle génération
- Anémie de Fanconi
- Tumeurs solides avancées
- MYC
- Cancer du poumon non à petites cellules avancé
- Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration
- CCNE1
- RAD50
- Inhibiteur de Chk1
- Létalité synthétique
- Biomarqueurs génétiques
- Stress de réplication
- Cycle cellulaire
- Cancer de l'ovaire grave de haut grade résistant ou intolérant au platine
- Carcinome épidermoïde de l'anus
- Point de contrôle kinase 1
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- SRA737-01
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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