Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

En fas 1/2-studie av SRA737 i försökspersoner med avancerad cancer

14 juni 2023 uppdaterad av: Sierra Oncology LLC - a GSK company

En fas 1/2-studie av SRA737 (en Chk1-hämmare) administrerad oralt till patienter med avancerad cancer

Syftet med denna kliniska studie är att fastställa säkerhetsprofilen, bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) och rekommendera en fas 2-dos och ett schema för SRA737; och för att utvärdera effektiviteten av SRA737 i prospektivt utvalda försökspersoner med genetiskt definierade tumörer som har genomiska förändringar kopplade till ökad replikationsstress och som antas vara mer känsliga för hämning av checkpoint kinas 1 (Chk1) via syntetisk dödlighet. Specifika cancerindikationer som ofta innehåller dessa genetiska mutationer kommer att studeras.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

SRA737 är en potent, mycket selektiv, oralt biotillgänglig liten molekylhämmare av Chk1, en nyckelregulator för cellcykelprogression och DNA Damage Response (DDR) replikationsstresssvar. I cancerceller induceras intrinsic replikationsstress (RS) av faktorer som onkogener (t.ex. CCNE1 eller MYC), genetiska mutationer i DNA-reparationsmaskineri (t.ex. BRCA1 eller FANCA), genetiska mutationer som leder till en dysreglerad cellcykel (t.ex. TP53 eller RAD50) eller andra genomiska förändringar. Denna replikationsstress resulterar i ihållande DNA-skada och genomisk instabilitet, vilket leder till ett ökat beroende av Chk1 för överlevnad. Riktad hämning av Chk1 av SRA737 kan därför vara syntetiskt dödlig för cancerceller med förhöjd inneboende RS.

Denna studie har utformats för att: fastställa säkerhetsprofilen; bestämma den farmakokinetiska profilen; identifiera den optimala dosen, schemat och MTD; skaffa preliminära bevis på aktivitet; och utvärdera SRA737s effektivitet i prospektivt utvalda försökspersoner med tumörer som har genomiska förändringar kopplade till ökad replikationsstress och som antas vara mer känsliga för Chk1-hämning via syntetisk dödlighet.

Denna kliniska studie består av två faser, en dosupptrappningsfas 1-del och en kohortexpansionsfas 2-del.

I Doseskaleringsfas 1-delen kommer kohorter som initialt består av en enda individ att få eskalerande doser av SRA737, administrerade oralt enligt ett kontinuerligt dagligt doseringsschema i 28-dagarscykler. När en SRA737-relaterad grad 2-toxicitet har observerats i en dosökningskohort under cykel 1, kommer den kohorten att utökas till 3 till 6 försökspersoner, och efterföljande dosnivåkohorter kommer att följa en rullande 6-design tills MTD har identifierats.

I Cohort Expansion Fas 2-delen kommer försökspersoner med genetiskt definierade tumörer som har genomiska förändringar kopplade till ökad replikationsstress och som antas vara mer känsliga för Chk1-hämning prospektivt inskrivna i sex indikationsspecifika kohorter för att utforska den preliminära effekten av SRA737. Försökspersoner måste ha avancerad eller metastaserad sjukdom av någon av följande typer:

  • kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC);
  • höggradig serös äggstockscancer (HGSOC) utan CCNE1-genamplifiering;
  • HGSOC med CCNE1-genamplifiering (eller alternativ genetisk förändring med liknande funktionell effekt);
  • icke-småcellig lungcancer (NSCLC);
  • skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) eller skivepitelcancer i anus (SCCA); och
  • kolorektal cancer (mCRC).

För att kvalificera sig för registrering i Cohort Expansion Fas 2-delen måste försökspersonens tumör ha en bekräftad kombination av mutationer som förväntas ge känslighet för Chk1-hämning, bestämt av sponsorns granskning av genetiska abnormiteter som upptäckts i följande kategorier:

  • Onkogena drivrutiner som CCNE1 eller MYC, etc.
  • Gener involverade i DNA-reparationsprocessen inklusive BRCA1-, BRCA2-, FANC-gener, genetiska förändringar av missmatch reparation (MMR) och/eller hög mikrosatellitinstabilitet.
  • Nyckeltumörsuppressorgener som reglerar G1-cellcykelprogression/stopp såsom TP53, RAD50, etc. För patienter med HNSCC eller SCCA övervägs också positiv humant papillomvirus (HPV) status för kvalificering.
  • Genetiska indikatorer på replikativ stress såsom funktionsförstärkning/amplifiering av CHEK1, ATR eller andra relaterade gener.

Tumörgenetik kommer att bestämmas prospektivt med hjälp av Next-Generation Sequencing.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

107

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Storbritannien
      • Edinburgh, Storbritannien, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Glasgow, Storbritannien, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Storbritannien, LS9 7TF
        • The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
      • Leicester, Storbritannien, LE1 5WW
        • University Hospitals of Leicester
      • London, Storbritannien, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Storbritannien, W1T 7HA
        • University College London Hospitals
      • London, Storbritannien, SE1 9RT
        • Guy's and St. Thomas
      • Manchester, Storbritannien, M20 4BX
        • The Christie
      • Newcastle upon Tyne, Storbritannien, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Storbritannien, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Storbritannien, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Storbritannien, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Storbritannien, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Storbritannien, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre - Cardiff
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Storbritannien, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Viktiga inkluderingskriterier:

  1. Endast för dosökning: alla lokalt avancerade eller metastaserande, histologiskt eller cytologiskt bevisade solida tumörer eller NHL, återfall efter eller fortskridande trots konventionell behandling
  2. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
  3. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus på 0-1
  4. Måste uppfylla utvalda hematologiska och biokemiska laboratorieindex
  5. Arkiverad tumörvävnad eller tillgänglig tumör och vilja att samtycka till en biopsi

Endast expansion:

  1. Varje lokalt avancerad eller metastaserande malignitet av följande typer för vilka ingen annan konventionell behandling anses lämplig:

    • Metastatisk kolorektal cancer (CRC)
    • Platinaresistent eller intolerant höggradig allvarlig äggstockscancer (HGSOC)
    • Avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
    • Metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)
    • Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) eller skivepitelcancer i anus (SCCA).
    • Kvalificeringen kan begränsas ytterligare av det valda antalet tidigare regimer som är specifika för varje indikation

  2. Mätbar sjukdom per RECIST v1.1, eller för mCRPC, utvärderbar sjukdom enligt något av följande:

    • Mätbar sjukdom per RECIST v1.1
    • Ökar PSA
    • Cirkulerande tumörceller (CTC) antal av 5 eller fler celler per 7,5 ml blod

  3. Tumörvävnad eller ctDNA bevisar att patientens tumör har en kombination av mutationer som förväntas ge känslighet för Chk1-hämning. Behörighet kommer att avgöras av sponsorns granskning av genetiska avvikelser som upptäckts i gener i följande kategorier:

    • Onkogena drivrutiner som MYC, CCNE1, etc.
    • Nyckeltumörsuppressorgener som reglerar G1-cellcykelprogression/-stopp såsom RAD50, TP53, etc. För patienter med NHSCC eller SCCA övervägs också positiv HPV-status för kvalificering.
    • DDR-vägen inklusive BRCA1, BRCA2 och FANC. För patienter med CRC övervägs också genetiska förändringar i MMR och/eller hög mikrosatellitinstabilitet för kvalificering.
    • Genetiska indikatorer på replikativ stress som funktionsförstärkning/amplifiering av Chk1 eller ATR eller annan relaterad gen.

Viktiga uteslutningskriterier:

  1. Fick följande tidigare eller aktuella anticancerterapi:

    • Strålbehandling under de senaste 6 veckorna
    • Endokrin behandling under de föregående 4 veckorna
    • Kemoterapi under de senaste 4 veckorna
    • Immunterapi under de senaste 6 veckorna
    • Nitrosoureas eller Mitomycin C under de senaste 6 veckorna
    • Annat undersökningsläkemedel under 4 veckor före behandling
    • All tidigare behandling med en Chk1-hämmare eller tidigare behandling med en ATR-hämmare inom 6 månader före mottagning av SRA737
  2. Annan malignitet under de senaste 2 åren, förutom adekvat behandlade tumörer
  3. Pågående toxiska manifestationer av tidigare behandlingar större än NCI-CTCAE Grad 1
  4. För Doseskalering: nya eller fortskridande hjärnmetastaser. För kohortexpansion: nuvarande eller tidigare hjärnmetastaser
  5. Hög medicinsk risk på grund av icke-maligna systemisk sjukdom
  6. Serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller HIV
  7. Allvarligt hjärttillstånd, vänsterkammars ejektionsfraktion < 45 % vid baslinjen, anamnes på hjärtischemi under de senaste 6 månaderna eller tidigare anamnes på hjärtarytmi som kräver behandling
  8. Tidigare benmärgstransplantation eller omfattande strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen inom 8 veckor
  9. Jordnötsallergi
  10. QTcF> 450 msek hos vuxna män och > 470 msek hos vuxna kvinnor
  11. Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av SRA737
  12. Oförmåga att svälja kapslar utan att tugga eller krossa
  13. Är en deltagare eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning
  14. Varje annan förutsättning som enligt utredaren inte skulle göra ämnet till en bra kandidat

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Öppna etiketten
Läkemedel: SRA737
SRA737 kommer att administreras oralt varje dag i en 28-dagarscykel. Försökspersonerna kommer att få en engångsdos av SRA737 mellan 4 och 7 dagar innan den första cykeln för farmakokinetisk profilering påbörjas. Försökspersoner kan fortsätta att ta SRA737 om de får klinisk nytta och kan säkert ta läkemedlet och följa studiens krav.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal försökspersoner med biverkningar enligt CTCAE 4.03
Tidsram: Upp till 30 dagar efter sista dosen av SRA737
Behandlingsutlösta biverkningar (TEAE) rapporterades fram till säkerhetsuppföljningsbesöket (SFU), 30 dagar efter den sista dosen av SRA737 eller innan en ny anticancerbehandling påbörjades, beroende på vilket som inträffade först.
Upp till 30 dagar efter sista dosen av SRA737
Maximal tolererad dos av SRA737
Tidsram: Cykel 1 (28 dagar) i Doseskaleringsfasen
Den högsta dosen vid vilken ≤ 33 % av försökspersonerna har en dosbegränsande toxicitet (DLT) i en kohort på upp till 6 försökspersoner.
Cykel 1 (28 dagar) i Doseskaleringsfasen
Rekommenderad fas 2-dos av SRA737
Tidsram: Upp till 30 dagar efter sista dosen av SRA737
RP2D och schemat definierades av Cohort Review Committee i slutet av studien och tog hänsyn till alla kliniskt relevanta toxicitets-, PK- och PDn-data. RP2D skulle vara en dos lika med eller mindre än MTD för det valda schemat.
Upp till 30 dagar efter sista dosen av SRA737
Disease Control Rate (DCR) för SRA737
Tidsram: Radiografiska tumörbedömningar utfördes varannan behandlingscykel.
Sjukdomskontrollfrekvensen (DCR) definierades som antalet försökspersoner som uppnådde fullständigt svar (CR) + partiellt svar (PR) + stabil sjukdom (SD) enligt RECIST 1.1-kriterier. Eftersom inga försökspersoner uppnådde CR eller PR i denna studie, representerar DCR andelen försökspersoner i varje grupp som uppnådde SD.
Radiografiska tumörbedömningar utfördes varannan behandlingscykel.
Time to Progression (TTP)
Tidsram: Radiografiska tumörbedömningar utfördes varannan behandlingscykel. Uppföljningsbedömningar gjordes var 16:e vecka för försökspersoner som inte hade utvecklats och inte hade påbörjat ny cancerbehandling.
Tid till progression (TTP) definierades som tiden från cykel 1 dag 1 till det tidigaste datumet för radiografisk sjukdomsprogression per RECIST 1.1, eller om försökspersonen inte upplevde sjukdomsprogression, till den senaste avbildningsbedömningen. TTP analyserades med användning av K-M-metoden.
Radiografiska tumörbedömningar utfördes varannan behandlingscykel. Uppföljningsbedömningar gjordes var 16:e vecka för försökspersoner som inte hade utvecklats och inte hade påbörjat ny cancerbehandling.
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Radiografiska tumörbedömningar utfördes varannan behandlingscykel. Uppföljningsbedömningar gjordes var 16:e vecka för försökspersoner som inte hade utvecklats och inte hade påbörjat ny cancerbehandling.
Progressionsfri överlevnad (PFS) definierades som tiden från cykel 1 dag 1 till det tidigaste datumet för radiografisk sjukdomsprogression per RECIST 1.1 eller död, beroende på vilket som inträffade först. Censurregler definieras i SAP. PFS analyserades med användning av K-M-metoden.
Radiografiska tumörbedömningar utfördes varannan behandlingscykel. Uppföljningsbedömningar gjordes var 16:e vecka för försökspersoner som inte hade utvecklats och inte hade påbörjat ny cancerbehandling.
Total överlevnad (OS)
Tidsram: Uppföljningsbedömningar gjordes var 16:e vecka för försökspersoner som inte hade utvecklats och inte hade påbörjat ny cancerbehandling.
Total överlevnad (OS) definierades som tiden från cykel 1 dag 1 till dödsdatumet (eller senast känt att vara vid liv). OS analyserades med användning av K-M-metoden.
Uppföljningsbedömningar gjordes var 16:e vecka för försökspersoner som inte hade utvecklats och inte hade påbörjat ny cancerbehandling.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 juli 2016

Primärt slutförande (Faktisk)

28 oktober 2019

Avslutad studie (Faktisk)

28 oktober 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

23 maj 2016

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

13 juni 2016

Första postat (Beräknad)

14 juni 2016

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)

16 juni 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

14 juni 2023

Senast verifierad

1 juni 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • SRA737-01

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera