Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Fáze 1/2 zkoušky SRA737 u subjektů s pokročilou rakovinou

14. června 2023 aktualizováno: Sierra Oncology LLC - a GSK company

Fáze 1/2 pokusu SRA737 (inhibitor Chk1) podávaného perorálně u pacientů s pokročilou rakovinou

Účelem této klinické studie je stanovit bezpečnostní profil, určit maximální tolerovanou dávku (MTD) a doporučit dávku 2. fáze a schéma SRA737; a vyhodnotit účinnost SRA737 u prospektivně vybraných subjektů s geneticky definovanými nádory, které obsahují genomové změny spojené se zvýšeným replikačním stresem au kterých se předpokládá, že jsou citlivější k inhibici kontrolního bodu kinázy 1 (Chk1) prostřednictvím syntetické letality. Budou studovány specifické indikace rakoviny, které často obsahují tyto genetické mutace.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

SRA737 je silný, vysoce selektivní, orálně biologicky dostupný inhibitor Chk1 s malou molekulou, klíčový regulátor progrese buněčného cyklu a reakce na stres replikace DNA Damage Response (DDR). V rakovinných buňkách je vnitřní replikační stres (RS) indukován faktory, jako jsou onkogeny (např. CCNE1 nebo MYC), genetické mutace v mechanismu opravy DNA (např. BRCA1 nebo FANCA), genetické mutace vedoucí k dysregulovanému buněčnému cyklu (např. TP53 nebo RAD50) nebo jiné genomové změny. Tento replikační stres má za následek trvalé poškození DNA a genomovou nestabilitu, což vede ke zvýšené závislosti na Chk1 pro přežití. Cílená inhibice Chk1 pomocí SRA737 může být proto synteticky letální pro rakovinné buňky se zvýšenou vnitřní RS.

Tato studie byla navržena tak, aby: stanovila bezpečnostní profil; určit farmakokinetický profil; identifikovat optimální dávku, rozvrh a MTD; získat předběžné důkazy o činnosti; a vyhodnotit účinnost SRA737 u prospektivně vybraných subjektů s nádory, které obsahují genomové změny spojené se zvýšeným replikačním stresem a o kterých se předpokládá, že jsou citlivější k inhibici Chk1 prostřednictvím syntetické letality.

Tato klinická studie se skládá ze dvou fází, z části 1. fáze zvyšování dávky a 2. fáze rozšiřování kohorty.

V části 1. fáze eskalace dávky budou kohorty sestávající zpočátku z jediného subjektu dostávat eskalující dávky SRA737, podávané orálně podle kontinuálního denního dávkovacího schématu ve 28denních cyklech. Jakmile je pozorována toxicita stupně 2 související s SRA737 v kohortě s eskalací dávky během cyklu 1, tato kohorta se rozšíří na 3 až 6 subjektů a následné kohorty s úrovní dávky budou následovat postupný návrh 6, dokud nebude identifikována MTD.

V části Cohort Expansion Phase 2 budou jedinci s geneticky definovanými nádory, které mají genomické změny spojené se zvýšeným replikačním stresem a u kterých se předpokládá, že jsou citlivější k inhibici Chk1, prospektivně zařazeni do šesti indikačně specifických kohort, aby prozkoumali předběžnou účinnost SRA737. Subjekty musí mít pokročilé nebo metastatické onemocnění jednoho z následujících typů:

  • kastračně rezistentní rakovina prostaty (mCRPC);
  • serózní ovariální karcinom vysokého stupně (HGSOC) bez amplifikace genu CCNE1;
  • HGSOC s amplifikací genu CCNE1 (nebo alternativní genetickou změnou s podobným funkčním účinkem);
  • nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC);
  • spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) nebo spinocelulární karcinom anu (SCCA); a
  • kolorektální karcinom (mCRC).

Aby se kvalifikoval pro zařazení do části fáze 2 expanze kohorty, musí mít nádor subjektu potvrzenou kombinaci mutací, u kterých se očekává, že udělují citlivost k inhibici Chk1, stanovenou sponzorským přehledem genetických abnormalit zjištěných v následujících kategoriích:

  • Onkogenní ovladače jako CCNE1 nebo MYC atd.
  • Geny zapojené do procesu opravy DNA včetně genů BRCA1, BRCA2, FANC, genetických změn MMR (mismatch repair) a/nebo vysoké nestability mikrosatelitů.
  • Klíčové tumor supresorové geny regulující progresi/zastavení buněčného cyklu G1, jako je TP53, RAD50 atd. U pacientů s HNSCC nebo SCCA se zvažuje také pozitivní stav lidského papilomaviru (HPV).
  • Genetické indikátory replikačního stresu, jako je zisk funkce/amplifikace CHEK1, ATR nebo jiných příbuzných genů.

Genetika nádoru bude prospektivně určena pomocí sekvenování nové generace.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

107

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené království
      • Edinburgh, Spojené království, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Glasgow, Spojené království, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Spojené království, LS9 7TF
        • The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
      • Leicester, Spojené království, LE1 5WW
        • University Hospitals of Leicester
      • London, Spojené království, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Spojené království, W1T 7HA
        • University College London Hospitals
      • London, Spojené království, SE1 9RT
        • Guy's and St. Thomas
      • Manchester, Spojené království, M20 4BX
        • The Christie
      • Newcastle upon Tyne, Spojené království, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Spojené království, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Spojené království, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Spojené království, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Spojené království, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Spojené království, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre - Cardiff
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Spojené království, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Klíčová kritéria pro zařazení:

  1. Pouze pro eskalaci dávky: jakýkoli lokálně pokročilý nebo metastatický, histologicky nebo cytologicky prokázaný solidní nádor nebo NHL, relabující nebo progredující navzdory konvenční léčbě
  2. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
  3. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1
  4. Musí splňovat vybrané hematologické a biochemické laboratorní indexy
  5. Archivní nádorová tkáň nebo dostupný nádor a ochota souhlasit s biopsií

Pouze rozšíření:

  1. Jakákoli lokálně pokročilá nebo metastatická malignita následujících typů, pro kterou není považována za vhodnou jinou konvenční léčbu:

    • Metastatický kolorektální karcinom (CRC)
    • Rezistentní nebo netolerantní vysoce kvalitní vážná rakovina vaječníků (HGSOC)
    • Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
    • Metastatický karcinom prostaty odolný proti kastraci (mCRPC)
    • Spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) nebo spinocelulární karcinom anu (SCCA).
    • Způsobilost může být dále omezena vybraným počtem předchozích režimů specifických pro každou indikaci

  2. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 nebo pro mCRPC, vyhodnotitelné onemocnění podle kteréhokoli z následujících:

    • Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1
    • Zvýšení PSA
    • Počet cirkulujících nádorových buněk (CTC) 5 nebo více buněk na 7,5 ml krve

  3. Nádorová tkáň nebo ctDNA svědčí o tom, že nádor subjektu obsahuje kombinaci mutací, u kterých se očekává, že propůjčí citlivost na inhibici Chkl. Způsobilost bude stanovena sponzorským přezkoumáním genetických abnormalit zjištěných v genech v následujících kategoriích:

    • Onkogenní ovladače jako MYC, CCNE1 atd.
    • Klíčové tumor supresorové geny regulující progresi/zastavení buněčného cyklu G1, jako je RAD50, TP53 atd. U pacientů s NHSCC nebo SCCA se za způsobilost považuje i pozitivní stav HPV.
    • Dráha DDR včetně BRCA1, BRCA2 a FANC. U pacientů s CRC, MMR genetické alterace a/nebo vysoká mikrosatelitní nestabilita jsou rovněž zvažovány jako způsobilost.
    • Genetické indikátory replikačního stresu, jako je zisk funkce/amplifikace Chk1 nebo ATR nebo jiného příbuzného genu.

Klíčová kritéria vyloučení:

  1. Absolvoval(a) následující předchozí nebo současnou protinádorovou léčbu:

    • Radioterapie během posledních 6 týdnů
    • Endokrinní terapie během předchozích 4 týdnů
    • Chemoterapie během předchozích 4 týdnů
    • Imunoterapie během předchozích 6 týdnů
    • nitrosomočoviny nebo mitomycin C během předchozích 6 týdnů
    • Jiný hodnocený léčivý přípravek během 4 týdnů před léčbou
    • Jakákoli předchozí léčba inhibitorem Chk1 nebo předchozí léčba inhibitorem ATR během 6 měsíců před podáním SRA737
  2. Jiné malignity během posledních 2 let, kromě adekvátně léčených nádorů
  3. Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby vyšší než NCI-CTCAE stupeň 1
  4. Pro eskalaci dávky: nové nebo progredující mozkové metastázy. Pro rozšíření kohorty: současné nebo předchozí mozkové metastázy
  5. Vysoké zdravotní riziko kvůli nezhoubnému systémovému onemocnění
  6. Sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo HIV
  7. Závažné srdeční onemocnění, ejekční frakce levé komory < 45 % na začátku, srdeční ischémie v anamnéze během posledních 6 měsíců nebo srdeční arytmie vyžadující léčbu v anamnéze
  8. Předchozí transplantace kostní dřeně nebo rozsáhlá radioterapie na více než 25 % kostní dřeně během 8 týdnů
  9. Alergie na arašídy
  10. QTcF > 450 ms u dospělých mužů a > 470 ms u dospělých žen
  11. Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci SRA737
  12. Neschopnost spolknout tobolky bez žvýkání nebo drcení
  13. Je účastníkem nebo plánuje účast v jiném intervenčním klinickém hodnocení
  14. Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru vyšetřovatele nedělala z předmětu dobrého kandidáta

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Otevřený
Lék: SRA737
SRA737 bude podáván perorálně každý den 28denního cyklu. Subjekty dostanou jednu dávku SRA737 mezi 4 až 7 dny před zahájením prvního cyklu pro profilování PK. Subjekty mohou pokračovat v užívání SRA737, pokud mají klinický přínos a jsou schopny bezpečně užívat lék a dodržovat požadavky studie.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet subjektů s nežádoucími účinky podle hodnocení CTCAE 4.03
Časové okno: Až 30 dní po poslední dávce SRA737
Nežádoucí účinky související s léčbou (TEAE) byly hlášeny až do návštěvy bezpečnostního sledování (SFU), 30 dnů po poslední dávce SRA737 nebo před zahájením nové protinádorové léčby, podle toho, co nastalo dříve.
Až 30 dní po poslední dávce SRA737
Maximální tolerovaná dávka SRA737
Časové okno: Cyklus 1 (28 dní) ve fázi eskalace dávky
Nejvyšší dávka, při které ≤ 33 % subjektů má dávku omezující toxicitu (DLT) v kohortě až 6 subjektů.
Cyklus 1 (28 dní) ve fázi eskalace dávky
Doporučená dávka 2. fáze SRA737
Časové okno: Až 30 dní po poslední dávce SRA737
RP2D a plán byly definovány Výborem pro hodnocení kohorty na konci studie a vzaly v úvahu všechny klinicky relevantní údaje o toxicitě, PK a PDn. RP2D měla být dávka rovna nebo nižší než MTD pro zvolené schéma.
Až 30 dní po poslední dávce SRA737
Míra kontroly onemocnění (DCR) SRA737
Časové okno: Radiografické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 2 cykly terapie.
Míra kontroly onemocnění (DCR) byla definována jako počet subjektů dosahujících kompletní odpověď (CR) + částečnou odpověď (PR) + stabilní onemocnění (SD) podle kritérií RECIST 1.1. Protože žádný subjekt v této studii nedosáhl CR nebo PR, DCR představuje podíl subjektů v každé skupině, kteří dosáhli SD.
Radiografické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 2 cykly terapie.
Čas do progrese (TTP)
Časové okno: Radiografické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 2 cykly terapie. Následná hodnocení byla prováděna každých 16 týdnů u subjektů, u kterých nedošlo k progresi a nezahájili novou protinádorovou terapii.
Doba do progrese (TTP) byla definována jako doba od 1. cyklu dne 1 do nejčasnějšího data progrese onemocnění podle RECIST 1.1, nebo pokud subjekt nezaznamenal progresi onemocnění, do posledního zobrazovacího hodnocení. TTP byl analyzován metodou K-M.
Radiografické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 2 cykly terapie. Následná hodnocení byla prováděna každých 16 týdnů u subjektů, u kterých nedošlo k progresi a nezahájili novou protinádorovou terapii.
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Radiografické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 2 cykly terapie. Následná hodnocení byla prováděna každých 16 týdnů u subjektů, u kterých nedošlo k progresi a nezahájili novou protinádorovou terapii.
Přežití bez progrese (PFS) bylo definováno jako doba od 1. cyklu dne 1 do nejčasnějšího data progrese onemocnění podle RECIST 1.1 nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve. Pravidla cenzury jsou definována v SAP. PFS byl analyzován metodou K-M.
Radiografické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 2 cykly terapie. Následná hodnocení byla prováděna každých 16 týdnů u subjektů, u kterých nedošlo k progresi a nezahájili novou protinádorovou terapii.
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Následná hodnocení byla prováděna každých 16 týdnů u subjektů, u kterých nedošlo k progresi a nezahájili novou protinádorovou terapii.
Celkové přežití (OS) bylo definováno jako doba od cyklu 1 den 1 do data úmrtí (nebo data posledního známého jako naživu). OS byl analyzován metodou K-M.
Následná hodnocení byla prováděna každých 16 týdnů u subjektů, u kterých nedošlo k progresi a nezahájili novou protinádorovou terapii.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. července 2016

Primární dokončení (Aktuální)

28. října 2019

Dokončení studie (Aktuální)

28. října 2019

Termíny zápisu do studia

První předloženo

23. května 2016

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

13. června 2016

První zveřejněno (Odhadovaný)

14. června 2016

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

16. června 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

14. června 2023

Naposledy ověřeno

1. června 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • SRA737-01

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na SRA737

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Kosovo

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit