Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Испытание фазы 1/2 SRA737 у субъектов с запущенным раком

14 июня 2023 г. обновлено: Sierra Oncology LLC - a GSK company

Испытание фазы 1/2 SRA737 (ингибитора Chk1), вводимого перорально субъектам с прогрессирующим раком

Целью этого клинического исследования является установление профиля безопасности, определение максимально переносимой дозы (MTD) и рекомендации дозы и графика фазы 2 SRA737; и оценить эффективность SRA737 у проспективно отобранных субъектов с генетически определенными опухолями, которые содержат геномные изменения, связанные с повышенным стрессом репликации, и которые, как предполагается, более чувствительны к ингибированию киназы 1 контрольной точки (Chk1) посредством синтетической летальности. Будут изучены конкретные признаки рака, которые часто содержат эти генетические мутации.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

SRA737 представляет собой мощный, высокоселективный, перорально биодоступный низкомолекулярный ингибитор Chk1, ключевого регулятора прогрессирования клеточного цикла и ответа на стресс репликации DNA Damage Response (DDR). В раковых клетках внутренний стресс репликации (RS) индуцируется такими факторами, как онкогены (например, CCNE1 или MYC), генетические мутации в механизме репарации ДНК (например, BRCA1 или FANCA), генетические мутации, приводящие к нарушению регуляции клеточного цикла (например, TP53 или RAD50), или другие геномные изменения. Этот стресс репликации приводит к стойкому повреждению ДНК и геномной нестабильности, что приводит к повышенной зависимости выживания от Chk1. Следовательно, направленное ингибирование Chk1 с помощью SRA737 может быть синтетически летальным для раковых клеток с повышенным внутренним RS.

Это исследование было разработано, чтобы: установить профиль безопасности; определить фармакокинетический профиль; определить оптимальную дозу, график и МПД; получить предварительные доказательства деятельности; и оценить эффективность SRA737 у проспективно отобранных субъектов с опухолями, которые содержат геномные изменения, связанные с повышенным стрессом репликации, и которые, как предполагается, более чувствительны к ингибированию Chk1 посредством синтетической летальности.

Это клиническое исследование состоит из двух фаз: фазы 1 повышения дозы и фазы 2 расширения когорты.

В рамках Фазы 1 повышения дозы группы, первоначально состоящие из одного субъекта, будут получать возрастающие дозы SRA737, вводимые перорально по непрерывному ежедневному графику дозирования в 28-дневных циклах. Как только токсичность 2-й степени, связанная с SRA737, наблюдается в когорте с повышением дозы во время цикла 1, эта когорта будет расширена до 3–6 субъектов, а последующие когорты с уровнем дозы будут следовать плану скользящих 6 до тех пор, пока не будет идентифицирован MTD.

В части фазы 2 расширения когорты субъекты с генетически определенными опухолями, которые содержат геномные изменения, связанные с повышенным стрессом репликации, и которые, как предполагается, более чувствительны к ингибированию Chk1, будут проспективно включены в шесть когорт по конкретным показаниям для изучения предварительной эффективности. SRA737. Субъекты должны иметь прогрессирующее или метастатическое заболевание одного из следующих типов:

  • резистентный к кастрации рак предстательной железы (мКРРПЖ);
  • серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC) без амплификации гена CCNE1;
  • HGSOC с усилением гена CCNE1 (или альтернативным генетическим изменением с аналогичным функциональным эффектом);
  • немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ);
  • плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC) или плоскоклеточная карцинома заднего прохода (SCCA); и
  • колоректальный рак (мКРР).

Чтобы претендовать на участие в фазе 2 расширения когорты, опухоль субъекта должна иметь подтвержденную комбинацию мутаций, которые, как ожидается, придадут чувствительность к ингибированию Chk1, что определяется обзором Спонсором генетических аномалий, обнаруженных в следующих категориях:

  • Онкогенные драйверы, такие как CCNE1 или MYC и т. д.
  • Гены, участвующие в процессе репарации ДНК, включая гены BRCA1, BRCA2, FANC, генетические изменения репарации несоответствия (MMR) и/или высокая микросателлитная нестабильность.
  • Ключевые гены-супрессоры опухолей, регулирующие прогрессирование/остановку клеточного цикла G1, такие как TP53, RAD50 и т. д. Для пациентов с HNSCC или SCCA положительный статус вируса папилломы человека (HPV) также рассматривается для приемлемости.
  • Генетические индикаторы репликативного стресса, такие как усиление функции/амплификация CHEK1, ATR или других родственных генов.

Генетика опухоли будет проспективно определена с использованием секвенирования следующего поколения.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

107

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенное Королевство
      • Edinburgh, Соединенное Королевство, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Glasgow, Соединенное Королевство, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Соединенное Королевство, LS9 7TF
        • The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
      • Leicester, Соединенное Королевство, LE1 5WW
        • University Hospitals of Leicester
      • London, Соединенное Королевство, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Соединенное Королевство, W1T 7HA
        • University College London Hospitals
      • London, Соединенное Королевство, SE1 9RT
        • Guy's and St. Thomas
      • Manchester, Соединенное Королевство, M20 4BX
        • The Christie
      • Newcastle upon Tyne, Соединенное Королевство, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Соединенное Королевство, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Соединенное Королевство, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Соединенное Королевство, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Соединенное Королевство, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Соединенное Королевство, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre - Cardiff
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Соединенное Королевство, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Ключевые критерии включения:

  1. Только для увеличения дозы: любая местно-распространенная или метастатическая, гистологически или цитологически доказанная солидная опухоль или НХЛ, рецидив после или прогрессирование, несмотря на традиционное лечение.
  2. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
  3. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-1
  4. Должен соответствовать выбранным гематологическим и биохимическим лабораторным показателям
  5. Архивная опухолевая ткань или доступная опухоль и готовность дать согласие на биопсию

Только расширение:

  1. Любое местно-распространенное или метастатическое злокачественное новообразование следующих типов, для которых никакая другая традиционная терапия не считается подходящей:

    • Метастатический колоректальный рак (КРР)
    • Платинорезистентный или непереносимый тяжелый рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC)
    • Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
    • Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы (мКРРПЖ)
    • Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) или плоскоклеточный рак заднего прохода (SCCA).
    • Право на участие может быть дополнительно ограничено выбранным количеством предыдущих схем, специфичных для каждого показания.

  2. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1 или для мКРРПЖ заболевание, поддающееся оценке в соответствии с любым из следующих критериев:

    • Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1
    • Увеличение ПСА
    • Количество циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) 5 или более клеток на 7,5 мл крови

  3. Опухолевая ткань или ctDNA свидетельствуют о том, что опухоль субъекта содержит комбинацию мутаций, которые, как ожидается, придают чувствительность к ингибированию Chk1. Право на участие будет определяться проверкой Спонсором генетических аномалий, обнаруженных в генах в следующих категориях:

    • Онкогенные драйверы, такие как MYC, CCNE1 и т. д.
    • Ключевые гены-супрессоры опухолей, регулирующие прогрессирование/остановку клеточного цикла G1, такие как RAD50, TP53 и т. д. Для пациентов с NHSCC или SCCA положительный статус ВПЧ также рассматривается для приемлемости.
    • Путь DDR включает BRCA1, BRCA2 и FANC. Для пациентов с CRC генетические изменения MMR и / или высокая микросателлитная нестабильность также рассматриваются для включения в исследование.
    • Генетические индикаторы репликативного стресса, такие как усиление функции/амплификация Chk1 или ATR или другого родственного гена.

Ключевые критерии исключения:

  1. Получал следующую предшествующую или текущую противораковую терапию:

    • Лучевая терапия в течение последних 6 недель
    • Эндокринная терапия в течение предшествующих 4 недель
    • Химиотерапия в течение предыдущих 4 недель
    • Иммунотерапия в течение предшествующих 6 недель
    • Нитромочевина или Митомицин С в течение предшествующих 6 недель
    • Другой исследуемый лекарственный препарат в течение 4 недель до лечения
    • Любое предшествующее лечение ингибитором Chk1 или предшествующее лечение ингибитором ATR в течение 6 месяцев до получения SRA737.
  2. Другие злокачественные новообразования в течение последних 2 лет, за исключением адекватно пролеченных опухолей
  3. Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения выше 1 степени NCI-CTCAE.
  4. Для повышения дозы: новые или прогрессирующие метастазы в головной мозг. Для когортного расширения: имеющиеся или предшествующие метастазы в головной мозг
  5. Высокий медицинский риск из-за незлокачественного системного заболевания
  6. Серологически положительный результат на гепатит В, гепатит С или ВИЧ
  7. Серьезное сердечное заболевание, фракция выброса левого желудочка < 45% на исходном уровне, история ишемии сердца в течение последних 6 месяцев или предшествующая история сердечной аритмии, требующей лечения
  8. Предшествующая трансплантация костного мозга или обширная лучевая терапия более чем на 25% костного мозга в течение 8 недель
  9. аллергия на арахис
  10. QTcF > 450 мс у взрослых мужчин и > 470 мс у взрослых женщин
  11. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию SRA737.
  12. Невозможность проглотить капсулы, не разжевывая и не раздавив их.
  13. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании
  14. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает испытуемого подходящим кандидатом.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Открой надпись
Лекарство: SRA737
SRA737 будет вводиться перорально каждый день 28-дневного цикла. Субъекты получат разовую дозу SRA737 за 4-7 дней до начала первого цикла для фармакокинетического профиля. Субъекты могут продолжать принимать SRA737, если они получают клиническую пользу и могут безопасно принимать препарат и следовать требованиям исследования.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество субъектов с нежелательными явлениями по оценке CTCAE 4.03
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SRA737
О нежелательных явлениях, возникших во время лечения (TEAE), сообщалось до визита для последующего наблюдения за безопасностью (SFU), через 30 дней после последней дозы SRA737 или до начала нового противоопухолевого лечения, в зависимости от того, что наступило раньше.
До 30 дней после последней дозы SRA737
Максимально переносимая доза SRA737
Временное ограничение: Цикл 1 (28 дней) в фазе повышения дозы
Наивысшая доза, при которой ≤ 33% субъектов имеют дозолимитирующую токсичность (DLT) в когорте до 6 субъектов.
Цикл 1 (28 дней) в фазе повышения дозы
Рекомендуемая доза SRA737 для фазы 2
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SRA737
RP2D и график были определены Когортным обзорным комитетом в конце исследования и учитывали все клинически значимые данные о токсичности, фармакокинетике и PDn. RP2D должна была быть дозой, равной или меньшей, чем MTD для выбранного графика.
До 30 дней после последней дозы SRA737
Коэффициент контроля заболевания (DCR) SRA737
Временное ограничение: Рентгенологическое исследование опухоли проводили каждые 2 цикла терапии.
Показатель контроля заболевания (DCR) определяли как количество субъектов, достигших полного ответа (CR) + частичного ответа (PR) + стабильного заболевания (SD) в соответствии с критериями RECIST 1.1. Поскольку ни один субъект не достиг CR или PR в этом исследовании, DCR представляет собой долю субъектов в каждой группе, достигших SD.
Рентгенологическое исследование опухоли проводили каждые 2 цикла терапии.
Время до прогресса (TTP)
Временное ограничение: Рентгенологическое исследование опухоли проводили каждые 2 цикла терапии. Последующие оценки проводились каждые 16 недель для субъектов, у которых не было прогресса и которые не начали новую противораковую терапию.
Время до прогрессирования (TTP) определяли как время от 1-го дня цикла 1 до самой ранней даты рентгенологического прогрессирования заболевания в соответствии с RECIST 1.1 или, если у субъекта не наблюдалось прогрессирования заболевания, до последней оценки визуализации. ТТП анализировали методом К-М.
Рентгенологическое исследование опухоли проводили каждые 2 цикла терапии. Последующие оценки проводились каждые 16 недель для субъектов, у которых не было прогресса и которые не начали новую противораковую терапию.
Выживание без прогрессии (PFS)
Временное ограничение: Рентгенологическое исследование опухоли проводили каждые 2 цикла терапии. Последующие оценки проводились каждые 16 недель для субъектов, у которых не было прогресса и которые не начали новую противораковую терапию.
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определяли как время от 1-го дня цикла 1 до самой ранней даты рентгенологического прогрессирования заболевания по RECIST 1.1 или смерти, в зависимости от того, что произошло раньше. Правила цензурирования определяются в SAP. ВБП анализировали методом К-М.
Рентгенологическое исследование опухоли проводили каждые 2 цикла терапии. Последующие оценки проводились каждые 16 недель для субъектов, у которых не было прогресса и которые не начали новую противораковую терапию.
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: Последующие оценки проводились каждые 16 недель для субъектов, у которых не было прогресса и которые не начали новую противораковую терапию.
Общая выживаемость (ОВ) определялась как время от 1-го дня цикла 1 до даты смерти (или даты, когда в последний раз было известно о выживании). ОС анализировали методом К-М.
Последующие оценки проводились каждые 16 недель для субъектов, у которых не было прогресса и которые не начали новую противораковую терапию.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 июля 2016 г.

Первичное завершение (Действительный)

28 октября 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

28 октября 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 мая 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

13 июня 2016 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

14 июня 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

16 июня 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 июня 2023 г.

Последняя проверка

1 июня 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SRA737-01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться