Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Et fase 1/2-forsøg med SRA737 i forsøgspersoner med avanceret kræft

14. juni 2023 opdateret af: Sierra Oncology LLC - a GSK company

Et fase 1/2-forsøg med SRA737 (en Chk1-hæmmer) administreret oralt til forsøgspersoner med avanceret kræft

Formålet med dette kliniske studie er at etablere sikkerhedsprofilen, bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og anbefale en fase 2 dosis og tidsplan for SRA737; og for at evaluere effektiviteten af ​​SRA737 i prospektivt udvalgte forsøgspersoner med genetisk definerede tumorer, der rummer genomiske ændringer forbundet med øget replikationsstress, og som antages at være mere følsomme over for checkpoint kinase 1 (Chk1) hæmning via syntetisk dødelighed. Specifikke kræftindikationer, der ofte rummer disse genetiske mutationer, vil blive undersøgt.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

SRA737 er en potent, meget selektiv, oralt biotilgængelig lille molekylehæmmer af Chk1, en nøgleregulator for cellecyklusprogression og DNA Damage Response (DDR) replikationsstressrespons. I cancerceller induceres iboende replikationsstress (RS) af faktorer som onkogener (f.eks. CCNE1 eller MYC), genetiske mutationer i DNA-reparationsmaskineri (f.eks. BRCA1 eller FANCA), genetiske mutationer, der fører til en dysreguleret cellecyklus (f.eks. TP53 eller RAD50) eller andre genomiske ændringer. Denne replikationsstress resulterer i vedvarende DNA-skade og genomisk ustabilitet, hvilket fører til en øget afhængighed af Chk1 for overlevelse. Målrettet inhibering af Chk1 af SRA737 kan derfor være syntetisk dødelig for cancerceller med forhøjet iboende RS.

Denne undersøgelse er designet til at: etablere sikkerhedsprofilen; bestemme den farmakokinetiske profil; identificere den optimale dosis, tidsplan og MTD; indhente foreløbige beviser for aktivitet; og evaluere SRA737's effektivitet i prospektivt udvalgte forsøgspersoner med tumorer, der rummer genomiske ændringer forbundet med øget replikationsstress, og som antages at være mere følsomme over for Chk1-hæmning via syntetisk dødelighed.

Dette kliniske studie består af to faser, en dosiseskaleringsfase 1-del og en kohorteudvidelsesfase 2-del.

I dosiseskaleringsfase 1-delen vil kohorter, der oprindeligt består af et enkelt individ, modtage eskalerende doser af SRA737, administreret oralt efter en kontinuerlig daglig doseringsplan i 28-dages cyklusser. Når en SRA737-relateret grad 2-toksicitet er observeret i en dosiseskaleringskohorte under cyklus 1, vil denne kohorte blive udvidet til 3 til 6 forsøgspersoner, og efterfølgende dosisniveaukohorter vil følge et rullende 6-design, indtil MTD er blevet identificeret.

I kohorteudvidelsesfase 2-delen vil forsøgspersoner med genetisk definerede tumorer, der rummer genomiske ændringer forbundet med øget replikationsstress, og som antages at være mere følsomme over for Chk1-hæmning, prospektivt blive tilmeldt seks indikationsspecifikke kohorter for at udforske den foreløbige effektivitet af SRA737. Forsøgspersoner skal have fremskreden eller metastatisk sygdom af en af ​​følgende typer:

  • kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC);
  • højgradig serøs ovariecancer (HGSOC) uden CCNE1-genamplifikation;
  • HGSOC med CCNE1-genamplifikation (eller alternativ genetisk ændring med lignende funktionel effekt);
  • ikke-småcellet lungecancer (NSCLC);
  • hoved og hals planocellulært karcinom (HNSCC) eller planocellulært karcinom i anus (SCCA); og
  • kolorektal cancer (mCRC).

For at kvalificere sig til optagelse i Cohort Expansion Phase 2-delen skal forsøgspersonens tumor have en bekræftet kombination af mutationer, som forventes at give følsomhed over for Chk1-hæmning, bestemt af sponsorens gennemgang af genetiske abnormiteter påvist i følgende kategorier:

  • Onkogene drivere såsom CCNE1 eller MYC osv.
  • Gener involveret i DNA-reparationsprocessen, herunder BRCA1-, BRCA2-, FANC-gener, genetiske ændringer i mismatch repair (MMR) og/eller høj mikrosatellit-ustabilitet.
  • Nøgletumorsuppressorgener, der regulerer G1-cellecyklusprogression/arrest, såsom TP53, RAD50 osv. For patienter med HNSCC eller SCCA overvejes positiv human papillomavirus (HPV) status også for berettigelse.
  • Genetiske indikatorer for replikativ stress, såsom forøgelse af funktion/amplifikation af CHEK1, ATR eller andre relaterede gener.

Tumorgenetik vil blive bestemt prospektivt ved hjælp af Next-Generation Sequencing.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

107

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
      • Edinburgh, Det Forenede Kongerige, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Glasgow, Det Forenede Kongerige, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Det Forenede Kongerige, LS9 7TF
        • The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
      • Leicester, Det Forenede Kongerige, LE1 5WW
        • University Hospitals of Leicester
      • London, Det Forenede Kongerige, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Det Forenede Kongerige, W1T 7HA
        • University College London Hospitals
      • London, Det Forenede Kongerige, SE1 9RT
        • Guy's and St. Thomas
      • Manchester, Det Forenede Kongerige, M20 4BX
        • The Christie
      • Newcastle upon Tyne, Det Forenede Kongerige, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Det Forenede Kongerige, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Det Forenede Kongerige, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Det Forenede Kongerige, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Det Forenede Kongerige, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Det Forenede Kongerige, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre - Cardiff
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Det Forenede Kongerige, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Nøgleinklusionskriterier:

  1. Kun til dosiseskalering: enhver lokalt fremskreden eller metastatisk, histologisk eller cytologisk dokumenteret solid tumor eller NHL, der er recidiverende efter eller fremskridt trods konventionel behandling
  2. Forventet levetid på mindst 12 uger
  3. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0-1
  4. Skal opfylde udvalgte hæmatologiske og biokemiske laboratorieindekser
  5. Arkiveret tumorvæv eller tilgængelig tumor og vilje til at give samtykke til en biopsi

Kun udvidelse:

  1. Enhver lokalt fremskreden eller metastatisk malignitet af følgende typer, som ingen anden konventionel behandling anses for passende:

    • Metastatisk kolorektal cancer (CRC)
    • Platin-resistent eller intolerant højgradig alvorlig ovariecancer (HGSOC)
    • Avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)
    • Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC)
    • Hoved- og halspladecellekræft (HNSCC) eller planocellulært karcinom i anus (SCCA).
    • Kvalificering kan være yderligere begrænset af det udvalgte antal tidligere regimer, der er specifikke for hver indikation

  2. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1, eller for mCRPC, evaluerbar sygdom pr. et af følgende:

    • Målbar sygdom pr. RECIST v1.1
    • Stigende PSA
    • Cirkulerende tumorcelle (CTC) antal på 5 eller flere celler pr. 7,5 ml blod

  3. Tumorvæv eller ctDNA beviser, at individets tumor rummer en kombination af mutationer, som forventes at give følsomhed over for Chk1-hæmning. Berettigelse vil blive bestemt af sponsorens gennemgang af genetiske abnormiteter påvist i gener i følgende kategorier:

    • Onkogene drivere såsom MYC, CCNE1 osv.
    • Nøgletumorsuppressorgener, der regulerer G1-cellecyklusprogression/-arrest, såsom RAD50, TP53 osv. For patienter med NHSCC eller SCCA overvejes positiv HPV-status også for berettigelse.
    • DDR-vejen inklusive BRCA1, BRCA2 og FANC. For patienter med CRC, er MMR genetiske ændringer og/eller høj mikrosatellit ustabilitet også overvejet for berettigelse.
    • Genetiske indikatorer for replikativ stress, såsom forstærkning af funktion/amplifikation af Chk1 eller ATR eller andet relateret gen.

Nøgleekskluderingskriterier:

  1. Modtaget følgende tidligere eller nuværende kræftbehandling:

    • Strålebehandling inden for de sidste 6 uger
    • Endokrin behandling i de foregående 4 uger
    • Kemoterapi i de foregående 4 uger
    • Immunterapi i de foregående 6 uger
    • Nitrosoureas eller Mitomycin C i løbet af de foregående 6 uger
    • Andet undersøgelseslægemiddel i de 4 uger før behandling
    • Enhver tidligere behandling med en Chk1-hæmmer eller tidligere behandling med en ATR-hæmmer inden for 6 måneder før modtagelse af SRA737
  2. Anden malignitet inden for de seneste 2 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlede tumorer
  3. Igangværende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger større end NCI-CTCAE Grad 1
  4. Til dosiseskalering: nye eller fremadskridende hjernemetastaser. For kohorteudvidelse: nuværende eller tidligere hjernemetastaser
  5. Høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom
  6. Serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller HIV
  7. Alvorlig hjertelidelse, venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 % ved baseline, anamnese med hjerteiskæmi inden for de seneste 6 måneder eller tidligere behandlingskrævende hjertearytmi
  8. Tidligere knoglemarvstransplantation eller omfattende strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven inden for 8 uger
  9. Jordnøddeallergi
  10. QTcF> 450 msek hos voksne mænd og > 470 msek hos voksne kvinder
  11. Svækkelse af mave-tarm-funktion eller mave-tarm-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​SRA737 væsentligt
  12. Manglende evne til at sluge kapsler uden at tygge eller knuse
  13. Er deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg
  14. Enhver anden betingelse, som efter efterforskerens mening ikke ville gøre emnet til en god kandidat

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Sekventiel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Åben etiket
Medicin: SRA737
SRA737 vil blive indgivet oralt på hver dag i en 28-dages cyklus. Forsøgspersoner vil modtage en enkelt dosis SRA737 mellem 4 og 7 dage før start af den første cyklus til farmakokinetisk profilering. Forsøgspersoner kan fortsætte med at tage SRA737, hvis de modtager kliniske fordele og er i stand til sikkert at tage lægemidlet og følge kravene i undersøgelsen.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal forsøgspersoner med uønskede hændelser vurderet af CTCAE 4.03
Tidsramme: Op til 30 dage efter sidste dosis af SRA737
Behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE'er) blev rapporteret indtil sikkerhedsopfølgningsbesøget (SFU), 30 dage efter den sidste dosis af SRA737 eller før påbegyndelse af en ny anticancerbehandling, alt efter hvad der kom først.
Op til 30 dage efter sidste dosis af SRA737
Maksimal tolereret dosis af SRA737
Tidsramme: Cyklus 1 (28 dage) i dosiseskaleringsfasen
Den højeste dosis, hvor ≤ 33 % af forsøgspersonerne har en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) i en kohorte på op til 6 forsøgspersoner.
Cyklus 1 (28 dage) i dosiseskaleringsfasen
Anbefalet fase 2-dosis af SRA737
Tidsramme: Op til 30 dage efter sidste dosis af SRA737
RP2D og tidsplan blev defineret af Cohort Review Committee i slutningen af ​​undersøgelsen og tog alle klinisk relevante toksicitets-, PK- og PDn-data i betragtning. RP2D skulle være en dosis lig med eller mindre end MTD for det valgte skema.
Op til 30 dage efter sidste dosis af SRA737
Disease Control Rate (DCR) af SRA737
Tidsramme: Radiografiske tumorvurderinger blev udført hver anden behandlingscyklus.
Sygdomskontrolfrekvensen (DCR) blev defineret som antallet af forsøgspersoner, der opnåede fuldstændig respons (CR) + delvis respons (PR) + stabil sygdom (SD) i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Da ingen forsøgspersoner opnåede CR eller PR i denne undersøgelse, repræsenterer DCR andelen af ​​forsøgspersoner i hver gruppe, der opnåede SD.
Radiografiske tumorvurderinger blev udført hver anden behandlingscyklus.
Tid til fremskridt (TTP)
Tidsramme: Radiografiske tumorvurderinger blev udført hver anden behandlingscyklus. Opfølgningsvurderinger blev foretaget hver 16. uge for forsøgspersoner, der ikke havde udviklet sig og ikke havde påbegyndt ny kræftbehandling.
Tid til progression (TTP) blev defineret som tiden fra cyklus 1 dag 1 til den tidligste dato for radiografisk sygdomsprogression pr. RECIST 1.1, eller hvis forsøgspersonen ikke oplevede sygdomsprogression, til den sidste billeddiagnostiske vurdering. TTP blev analyseret under anvendelse af K-M metoden.
Radiografiske tumorvurderinger blev udført hver anden behandlingscyklus. Opfølgningsvurderinger blev foretaget hver 16. uge for forsøgspersoner, der ikke havde udviklet sig og ikke havde påbegyndt ny kræftbehandling.
Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Radiografiske tumorvurderinger blev udført hver anden behandlingscyklus. Opfølgningsvurderinger blev foretaget hver 16. uge for forsøgspersoner, der ikke havde udviklet sig og ikke havde påbegyndt ny kræftbehandling.
Progressionsfri overlevelse (PFS) blev defineret som tiden fra cyklus 1 dag 1 til den tidligste dato for radiografisk sygdomsprogression pr. RECIST 1.1 eller død, alt efter hvad der skete først. Censurregler er defineret i SAP. PFS blev analyseret ved hjælp af K-M metoden.
Radiografiske tumorvurderinger blev udført hver anden behandlingscyklus. Opfølgningsvurderinger blev foretaget hver 16. uge for forsøgspersoner, der ikke havde udviklet sig og ikke havde påbegyndt ny kræftbehandling.
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Opfølgningsvurderinger blev foretaget hver 16. uge for forsøgspersoner, der ikke havde udviklet sig og ikke havde påbegyndt ny kræftbehandling.
Samlet overlevelse (OS) blev defineret som tiden fra cyklus 1 dag 1 til dødsdatoen (eller datoen for sidst kendt at være i live). OS blev analyseret ved anvendelse af K-M-metoden.
Opfølgningsvurderinger blev foretaget hver 16. uge for forsøgspersoner, der ikke havde udviklet sig og ikke havde påbegyndt ny kræftbehandling.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. juli 2016

Primær færdiggørelse (Faktiske)

28. oktober 2019

Studieafslutning (Faktiske)

28. oktober 2019

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

23. maj 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

13. juni 2016

Først opslået (Anslået)

14. juni 2016

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

16. juni 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

14. juni 2023

Sidst verificeret

1. juni 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • SRA737-01

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Avancerede solide tumorer eller non-Hodgkins lymfom (NHL)

Kliniske forsøg med SRA737

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Slovakia

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner