SRA737:n vaiheen 1/2 kokeilu potilailla, joilla on pitkälle edennyt syöpä
Vaiheen 1/2 koe SRA737:stä (Chk1-estäjä), jota annettiin suun kautta potilaille, joilla on pitkälle edennyt syöpä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
SRA737 on tehokas, erittäin selektiivinen, oraalisesti biosaatavissa oleva pienimolekyylinen Chk1:n estäjä, joka on solusyklin etenemisen ja DNA-vauriovasteen (DDR) replikaatiostressivasteen avainsäätelijä. Syöpäsoluissa sisäisen replikaatiostressin (RS) indusoivat tekijät, kuten onkogeenit (esim. CCNE1 tai MYC), geneettiset mutaatiot DNA-korjauskoneistossa (esim. BRCA1 tai FANCA), geneettisiä mutaatioita, jotka johtavat epäsäännölliseen solusykliin (esim. TP53 tai RAD50) tai muihin genomimuutoksiin. Tämä replikaatiostressi johtaa pysyviin DNA-vaurioihin ja genomiseen epävakauteen, mikä johtaa lisääntyneeseen riippuvuuteen Chk1:stä selviytymisessä. Chk1:n kohdennettu esto SRA737:llä voi siksi olla synteettisesti tappava syöpäsoluille, joilla on kohonnut sisäinen RS.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on: määrittää turvallisuusprofiili; määrittää farmakokineettinen profiili; tunnistaa optimaalinen annos, aikataulu ja MTD; hankkia alustavat todisteet toiminnasta; ja arvioida SRA737:n tehokkuutta prospektiivisesti valituilla koehenkilöillä, joilla on kasvaimia, jotka sisältävät lisääntyneeseen replikaatiostressiin liittyviä genomimuutoksia ja joiden oletetaan olevan herkempiä Chk1-estämiselle synteettisen kuolleisuuden kautta.
Tämä kliininen tutkimus koostuu kahdesta vaiheesta, annoksen suurennusvaiheen 1 osasta ja kohortin laajennusvaiheen 2 osasta.
Annoksen korotusvaiheen 1 osassa kohortit, jotka koostuvat alun perin yhdestä koehenkilöstä, saavat kasvavia SRA737-annoksia, jotka annetaan suun kautta jatkuvan päivittäisen annosteluohjelman mukaisesti 28 päivän sykleissä. Kun SRA737:ään liittyvä asteen 2 toksisuus havaitaan annoksen korotuskohortissa syklin 1 aikana, kohortti laajennetaan 3–6 potilaaseen, ja seuraavat annostason kohortit noudattavat rullaavaa 6-mallia, kunnes MTD on tunnistettu.
Kohortin laajennusvaiheen 2 osiossa henkilöt, joilla on geneettisesti määriteltyjä kasvaimia, jotka sisältävät lisääntyneeseen replikaatiostressiin liittyviä genomimuutoksia ja joiden oletetaan olevan herkempiä Chk1-estämiselle, rekisteröidään kuuteen käyttöaihekohtaiseen kohorttiin tutkimaan hoidon alustavaa tehoa. SRA737. Koehenkilöillä on oltava jokin seuraavista tyypeistä pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus:
- kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC);
- korkealaatuinen seroosinen munasarjasyöpä (HGSOC) ilman CCNE1-geenin monistumista;
- HGSOC, jossa on CCNE1-geenin monistus (tai vaihtoehtoinen geneettinen muutos, jolla on samanlainen toiminnallinen vaikutus);
- ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC);
- pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC) tai peräaukon okasolusyöpä (SCCA); ja
- paksusuolensyöpä (mCRC).
Jotta kohortin laajennusvaiheen 2 -osaan voidaan ilmoittautua, potilaan kasvaimella on oltava vahvistettu yhdistelmä mutaatioita, joiden odotetaan aiheuttavan herkkyyttä Chk1-estämiselle. Tämä määräytyy sponsorin seuraavissa luokissa havaittujen geneettisten poikkeavuuksien tarkastelun perusteella:
- Onkogeeniset ajurit, kuten CCNE1 tai MYC jne.
- Geenit, jotka osallistuvat DNA:n korjausprosessiin, mukaan lukien BRCA1-, BRCA2-, FANC-geenit, epäsopivuuskorjauksen (MMR) geneettiset muutokset ja/tai korkea mikrosatelliittien epävakaus.
- Keskeiset kasvaimen suppressorigeenit, jotka säätelevät G1-solusyklin etenemistä/pysähdystä, kuten TP53, RAD50 jne. Potilaiden, joilla on HNSCC tai SCCA, positiivinen ihmisen papilloomavirus (HPV) -status otetaan myös huomioon kelpoisuusvaatimukset.
- Replikatiivisen stressin geneettiset indikaattorit, kuten CHEK1:n, ATR:n tai muiden vastaavien geenien toiminnan vahvistuminen/amplifikaatio.
Kasvaingenetiikka määritetään tulevaisuuteen käyttämällä seuraavan sukupolven sekvensointia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Edinburgh, Yhdistynyt kuningaskunta, EH4 2XU
- Western General Hospital
-
Glasgow, Yhdistynyt kuningaskunta, G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
Leeds, Yhdistynyt kuningaskunta, LS9 7TF
- The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
-
Leicester, Yhdistynyt kuningaskunta, LE1 5WW
- University Hospitals of Leicester
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, W1T 7HA
- University College London Hospitals
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, SE1 9RT
- Guy's and St. Thomas
-
Manchester, Yhdistynyt kuningaskunta, M20 4BX
- The Christie
-
Newcastle upon Tyne, Yhdistynyt kuningaskunta, NE7 7DN
- Freeman Hospital
-
Sheffield, Yhdistynyt kuningaskunta, S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
-
-
London
-
Sutton, London, Yhdistynyt kuningaskunta, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
-
-
Northern Ireland
-
Belfast, Northern Ireland, Yhdistynyt kuningaskunta, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
-
-
Oxford
-
Headington, Oxford, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
-
-
Whitchurch
-
Cardiff, Whitchurch, Yhdistynyt kuningaskunta, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre - Cardiff
-
-
Wirral
-
Bebington, Wirral, Yhdistynyt kuningaskunta, CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Tärkeimmät osallistumiskriteerit:
- Vain annoksen suurentamiseen: mikä tahansa paikallisesti edennyt tai metastaattinen, histologisesti tai sytologisesti todistettu kiinteä kasvain tai NHL, joka uusiutuu tavanomaisen hoidon jälkeen tai etenee siitä huolimatta
- Elinajanodote vähintään 12 viikkoa
- Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila 0-1
- On täytettävä tietyt hematologiset ja biokemialliset laboratorioindeksit
- Arkistoitu kasvainkudos tai saatavilla oleva kasvain ja halukkuus suostua biopsiaan
Vain laajennus:
Mikä tahansa paikallisesti edennyt tai metastaattinen seuraavan tyyppinen pahanlaatuinen kasvain, johon ei pidetä sopivaa muuta tavanomaista hoitoa:
- Metastaattinen paksusuolen syöpä (CRC)
- Platinaresistentti tai intolerantti korkea-asteinen vakava munasarjasyöpä (HGSOC)
- Edistynyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)
- Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC)
- Pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC) tai peräaukon okasolusyöpä (SCCA).
- Kelpoisuutta voi edelleen rajoittaa kullekin indikaatiolle spesifisten aikaisempien hoito-ohjelmien valittu määrä
Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n tai mCRPC:n osalta, arvioitava sairaus minkä tahansa seuraavista:
- Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan
- PSA:n nousu
- Verenkierrossa olevien kasvainsolujen (CTC) määrä 5 tai enemmän solua 7,5 ml:ssa verta
Kasvainkudos tai ctDNA osoittavat, että potilaan kasvain sisältää mutaatioiden yhdistelmän, jonka odotetaan aiheuttavan herkkyyttä Chk1-estämiselle. Kelpoisuus määräytyy sponsorin tarkastuksen perusteella seuraavissa luokissa geeneissä havaituista geneettisistä poikkeavuuksista:
- Onkogeeniset ajurit, kuten MYC, CCNE1 jne.
- Tärkeimmät kasvaimen suppressorigeenit, jotka säätelevät G1-solusyklin etenemistä/pysähdystä, kuten RAD50, TP53 jne. NHSCC- tai SCCA-potilailla myös positiivinen HPV-status otetaan huomioon kelpoisuuden kannalta.
- DDR-polku, mukaan lukien BRCA1, BRCA2 ja FANC. Potilaiden, joilla on CRC, MMR-geneettiset muutokset ja/tai korkea mikrosatelliittien epävakaus otetaan myös huomioon kelpoisuusvaatimukset.
- Replikatiivisen stressin geneettiset indikaattorit, kuten Chk1:n tai ATR:n tai muun samankaltaisen geenin toiminnan vahvistuminen/amplifikaatio.
Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:
Sai seuraavan tai nykyisen syövän vastaisen hoidon:
- Sädehoito viimeisen 6 viikon aikana
- Endokriininen hoito viimeisten 4 viikon aikana
- Kemoterapia edellisten 4 viikon aikana
- Immunoterapia viimeisen 6 viikon aikana
- Nitrosoureat tai mitomysiini C viimeisten 6 viikon aikana
- Muu tutkimuslääke 4 viikkoa ennen hoitoa
- Mikä tahansa aikaisempi hoito Chk1-estäjillä tai aikaisempi hoito ATR-estäjillä 6 kuukauden sisällä ennen SRA737:n saamista
- Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 2 vuoden aikana, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettuja kasvaimia
- Jatkuvat aikaisempien hoitojen toksiset oireet, jotka ovat suurempia kuin NCI-CTCAE Grade 1
- Annoksen suurentamiseen: uudet tai etenevät aivometastaasit. Kohortin laajennus: nykyiset tai aiemmat aivometastaasid
- Korkea lääketieteellinen riski ei-pahanlaatuisesta systeemisestä sairaudesta
- Serologisesti positiivinen hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai HIV:lle
- Vakava sydänsairaus, vasemman kammion ejektiofraktio < 45 % lähtötilanteessa, sydäniskemia viimeisten 6 kuukauden aikana tai aikaisempi hoitoa vaatinut sydämen rytmihäiriö
- Aiempi luuytimensiirto tai laaja sädehoito yli 25 %:iin luuytimestä 8 viikon sisällä
- Maapähkinä allergia
- QTcF> 450 ms aikuisilla miehillä ja > 470 ms aikuisilla naisilla
- Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa SRA737:n imeytymistä
- Kyvyttömyys niellä kapseleita pureskelematta tai murskaamatta
- Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen
- Mikä tahansa muu ehto, joka ei tutkijan mielestä tekisi tutkittavasta hyvää ehdokasta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Avaa etiketti
|
SRA737 annetaan suun kautta jokaisena päivänä 28 päivän syklissä.
Koehenkilöt saavat yhden annoksen SRA737:ää 4–7 päivää ennen ensimmäisen syklin aloittamista PK-profilointia varten.
Koehenkilöt voivat jatkaa SRA737:n käyttöä, jos he saavat kliinistä hyötyä ja voivat ottaa lääkettä turvallisesti ja noudattaa tutkimuksen vaatimuksia.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CTCAE:n arvioimien potilaiden määrä, joilla on haittavaikutuksia 4.03
Aikaikkuna: Jopa 30 päivää viimeisen SRA737-annoksen jälkeen
|
Hoidon aiheuttamia haittatapahtumia (TEAE) ilmoitettiin turvallisuusseurantakäynnille (SFU) asti, 30 päivää viimeisen SRA737-annoksen jälkeen tai ennen uuden syöpähoidon aloittamista sen mukaan, kumpi tuli ensin.
|
Jopa 30 päivää viimeisen SRA737-annoksen jälkeen
|
|
Suurin siedetty SRA737-annos
Aikaikkuna: Sykli 1 (28 päivää) annoksen suurennusvaiheessa
|
Suurin annos, jolla ≤ 33 %:lla koehenkilöistä on annosta rajoittava toksisuus (DLT) enintään 6 koehenkilön kohortissa.
|
Sykli 1 (28 päivää) annoksen suurennusvaiheessa
|
|
Suositeltu SRA737:n vaiheen 2 annos
Aikaikkuna: Jopa 30 päivää viimeisen SRA737-annoksen jälkeen
|
Kohorttiarviointikomitea määritteli RP2D:n ja aikataulun tutkimuksen lopussa ja otti huomioon kaikki kliinisesti merkitykselliset toksisuus-, PK- ja PDn-tiedot.
RP2D:n piti olla annos, joka on yhtä suuri tai pienempi kuin valitun aikataulun MTD.
|
Jopa 30 päivää viimeisen SRA737-annoksen jälkeen
|
|
SRA737:n taudintorjuntataajuus (DCR).
Aikaikkuna: Radiografiset kasvainarvioinnit suoritettiin joka 2. hoitojakso.
|
Taudin hallintaaste (DCR) määriteltiin niiden koehenkilöiden lukumääränä, jotka saavuttivat täydellisen vasteen (CR) + osittaisen vasteen (PR) + stabiilin sairauden (SD) RECIST 1.1 -kriteeriä kohti.
Koska yksikään koehenkilö ei saavuttanut CR:ää tai PR:tä tässä tutkimuksessa, DCR edustaa kussakin ryhmässä SD:n saavuttaneiden koehenkilöiden osuutta.
|
Radiografiset kasvainarvioinnit suoritettiin joka 2. hoitojakso.
|
|
Aika etenemiseen (TTP)
Aikaikkuna: Radiografiset kasvainarvioinnit suoritettiin joka 2. hoitojakso. Seurantaarvioinnit tehtiin 16 viikon välein koehenkilöille, jotka eivät olleet edenneet eivätkä olleet aloittaneet uutta syöpähoitoa.
|
Aika etenemiseen (TTP) määriteltiin ajaksi syklin 1 päivästä 1 aikaisimpaan radiografisen taudin etenemispäivämäärään RECIST 1.1:n mukaan, tai jos koehenkilö ei kokenut sairauden etenemistä, viimeiseen kuvantamisarviointiin.
TTP analysoitiin K-M-menetelmällä.
|
Radiografiset kasvainarvioinnit suoritettiin joka 2. hoitojakso. Seurantaarvioinnit tehtiin 16 viikon välein koehenkilöille, jotka eivät olleet edenneet eivätkä olleet aloittaneet uutta syöpähoitoa.
|
|
Progression Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Radiografiset kasvainarvioinnit suoritettiin joka 2. hoitojakso. Seurantaarvioinnit tehtiin 16 viikon välein koehenkilöille, jotka eivät olleet edenneet eivätkä olleet aloittaneet uutta syöpähoitoa.
|
Progression vapaa eloonjääminen (PFS) määriteltiin ajaksi syklin 1 päivästä 1 varhaisimpaan radiografisen taudin etenemispäivämäärään RECIST 1.1:tä kohti tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tapahtui ensin.
Sensurointisäännöt on määritelty SAP:ssa.
PFS analysoitiin K-M-menetelmällä.
|
Radiografiset kasvainarvioinnit suoritettiin joka 2. hoitojakso. Seurantaarvioinnit tehtiin 16 viikon välein koehenkilöille, jotka eivät olleet edenneet eivätkä olleet aloittaneet uutta syöpähoitoa.
|
|
Overall Survival (OS)
Aikaikkuna: Seurantaarvioinnit tehtiin 16 viikon välein koehenkilöille, jotka eivät olleet edenneet eivätkä olleet aloittaneet uutta syöpähoitoa.
|
Kokonaiseloonjääminen (OS) määriteltiin ajalle syklin 1 päivästä 1 kuolemaan (tai päivämäärään, jonka tiedettiin viimeksi olevan elossa).
Käyttöjärjestelmä analysoitiin K-M-menetelmällä.
|
Seurantaarvioinnit tehtiin 16 viikon välein koehenkilöille, jotka eivät olleet edenneet eivätkä olleet aloittaneet uutta syöpähoitoa.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
- Vaihe 1
- Annoksen nostaminen
- BRCA2
- TP53
- Pään ja kaulan okasolusyöpä
- BRCA1
- Metastaattinen paksusuolen syöpä
- Vaihe 2
- Seuraavan sukupolven sekvensointi
- Fanconin anemia
- Edistyneet kiinteät kasvaimet
- MINUN C
- Edistynyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
- Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä
- CCNE1
- RAD50
- Chk1 estäjä
- Synteettinen kuolleisuus
- Geneettiset biomarkkerit
- Replikointistressi
- Solusykli
- Platinaresistentti tai intolerantti korkea-asteinen vakava munasarjasyöpä
- Peräaukon okasolusyöpä
- Tarkistuspistekinaasi 1
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- SRA737-01
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .