進行がん患者を対象としたSRA737の第1/2相試験

SRA737 は、細胞周期の進行と DNA 損傷応答 (DDR) 複製ストレス応答の重要な調節因子である Chk1 の、強力で選択性の高い、経口で生物学的に利用可能な低分子阻害剤です。 がん細胞では、内因性複製ストレス (RS) は、がん遺伝子 (CCNE1 や MYC など)、DNA 修復機構の遺伝子変異 ( BRCA1 または FANCA)、細胞周期の調節異常 (TP53 または RAD50 など) またはその他のゲノム変化を引き起こす遺伝子変異。 この複製ストレスは、永続的な DNA 損傷とゲノムの不安定性をもたらし、生存のための Chk1 への依存度を高めます。 したがって、SRA737 による Chk1 の標的阻害は、内因性 RS が上昇した癌細胞に対して総合的に致死的である可能性があります。

この研究は、次の目的で設計されています。安全性プロファイルを確立します。薬物動態プロファイルを決定します。最適な投与量、スケジュール、および MTD を特定します。活動の予備的証拠を入手する。また、複製ストレスの増加に関連するゲノム変化を保有し、合成致死性を介してChk1阻害に対してより敏感であると仮定されている腫瘍を有する、前向きに選択された被験者におけるSRA737の有効性を評価します。

この臨床試験は、用量漸増フェーズ 1 部分とコホート拡大フェーズ 2 部分の 2 つのフェーズで構成されます。

用量漸増フェーズ1の部分では、最初は単一の被験者で構成されるコホートにSRA737の漸増用量を投与し、28日サイクルの連続毎日投与スケジュールで経口投与します。 SRA737 関連のグレード 2 毒性がサイクル 1 の用量漸増コホートで観察されると、そのコホートは 3 ～ 6 人の被験者に拡大され、その後の用量レベル コホートは MTD が特定されるまでローリング 6 設計に従います。

コホート拡大フェーズ 2 の部分では、複製ストレスの増加に関連するゲノム変化を保有し、Chk1 阻害に対してより敏感であると仮定されている、遺伝的に定義された腫瘍を有する被験者が、6 つの適応症固有のコホートに前向きに登録され、 SRA737。 -被験者は、次のタイプのいずれかの進行性または転移性疾患を持っている必要があります。

• 去勢抵抗性前立腺癌 (mCRPC);
• CCNE1 遺伝子増幅のない高悪性度漿液性卵巣癌 (HGSOC)。
• CCNE1遺伝子増幅を伴うHGSOC（または同様の機能的効果を伴う代替遺伝子改変）;
• 非小細胞肺がん (NSCLC);
• 頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）または肛門の扁平上皮癌（SCCA）;と
• 結腸直腸癌（mCRC）。

コホート拡大フェーズ 2 部分への登録資格を得るには、被験者の腫瘍は、以下のカテゴリーで検出された遺伝子異常に関するスポンサーのレビューによって決定された、Chk1 阻害に対する感受性を付与すると予想される変異の組み合わせが確認されている必要があります。

• CCNE1やMYCなどの発癌性ドライバー
• BRCA1、BRCA2、FANC 遺伝子、ミスマッチ修復 (MMR) 遺伝子変異および/または高マイクロサテライト不安定性を含む DNA 修復プロセスに関与する遺伝子。
• TP53、RAD50などのG1細胞周期の進行/停止を調節する主要な腫瘍抑制遺伝子。 HNSCCまたはSCCAの患者の場合、ヒトパピローマウイルス（HPV）陽性の状態も適格と見なされます。
• CHEK1、ATR、またはその他の関連遺伝子の機能/増幅などの複製ストレスの遺伝的指標。

腫瘍遺伝学は、次世代シーケンシングを使用して前向きに決定されます。