Um estudo de fase 1/2 de SRA737 em indivíduos com câncer avançado
Um estudo de fase 1/2 de SRA737 (um inibidor de Chk1) administrado por via oral em indivíduos com câncer avançado
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O SRA737 é um potente, altamente seletivo e oralmente biodisponível inibidor de pequenas moléculas de Chk1, um regulador chave da progressão do ciclo celular e da resposta ao estresse de replicação da Resposta ao Dano do DNA (DDR). Nas células cancerígenas, o estresse de replicação intrínseca (RS) é induzido por fatores como oncogenes (por exemplo, CCNE1 ou MYC), mutações genéticas na maquinaria de reparo do DNA (por exemplo, BRCA1 ou FANCA), mutações genéticas que levam a um ciclo celular desregulado (por exemplo, TP53 ou RAD50) ou outras alterações genômicas. Esse estresse de replicação resulta em danos persistentes no DNA e instabilidade genômica, levando a uma maior dependência de Chk1 para sobrevivência. A inibição direcionada de Chk1 por SRA737 pode, portanto, ser sinteticamente letal para células cancerígenas com RS intrínseco elevado.
Este estudo foi desenhado para: estabelecer o perfil de segurança; determinar o perfil farmacocinético; identificar a dose ideal, cronograma e MTD; obter evidência preliminar da atividade; e avaliar a eficácia do SRA737 em indivíduos selecionados prospectivamente com tumores que abrigam alterações genômicas ligadas ao aumento do estresse de replicação e que são considerados mais sensíveis à inibição de Chk1 via letalidade sintética.
Este estudo clínico consiste em duas fases, uma parte da Fase 1 de Escalonamento de Dose e uma parte da Fase 2 de Expansão de Coorte.
Na porção da Fase 1 de Escalonamento de Dose, coortes que consistem inicialmente em um único indivíduo receberão doses escalonadas de SRA737, administradas por via oral em um esquema de dosagem diária contínua em ciclos de 28 dias. Uma vez que uma toxicidade de Grau 2 relacionada a SRA737 é observada em uma coorte de escalonamento de dose durante o Ciclo 1, essa coorte será expandida para 3 a 6 indivíduos, e as coortes de nível de dose subsequentes seguirão um design de 6 contínuos até que o MTD seja identificado.
Na porção da Fase 2 de Expansão da Coorte, indivíduos com tumores geneticamente definidos que abrigam alterações genômicas ligadas ao aumento do estresse de replicação e que supostamente são mais sensíveis à inibição de Chk1 serão prospectivamente inscritos em seis coortes de indicação específica para explorar a eficácia preliminar de SRA737. Os indivíduos devem ter doença avançada ou metastática de um dos seguintes tipos:
- câncer de próstata resistente à castração (mCRPC);
- câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC) sem amplificação do gene CCNE1;
- HGSOC com amplificação do gene CCNE1 (ou alteração genética alternativa com efeito funcional semelhante);
- câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC);
- carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) ou carcinoma de células escamosas do ânus (SCCA); e
- câncer colorretal (mCRC).
Para se qualificar para inscrição na parte da Fase 2 de Expansão da Coorte, o tumor do sujeito deve ter uma combinação confirmada de mutações que devem conferir sensibilidade à inibição de Chk1, determinada pela revisão do Patrocinador de anormalidades genéticas detectadas nas seguintes categorias:
- Drivers oncogênicos como CCNE1 ou MYC, etc.
- Genes envolvidos no processo de reparo do DNA, incluindo genes BRCA1, BRCA2, FANC, alterações genéticas de reparo incompatível (MMR) e/ou alta instabilidade de microssatélites.
- Os principais genes supressores de tumor que regulam a progressão/parada do ciclo celular G1, como TP53, RAD50, etc. Para pacientes com HNSCC ou SCCA, o status positivo do vírus do papiloma humano (HPV) também é considerado para elegibilidade.
- Indicadores genéticos de estresse replicativo, como ganho de função/amplificação de CHEK1, ATR ou outros genes relacionados.
A genética do tumor será determinada prospectivamente usando sequenciamento de próxima geração.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Edinburgh, Reino Unido, EH4 2XU
- Western General Hospital
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Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Leeds, Reino Unido, LS9 7TF
- The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
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Leicester, Reino Unido, LE1 5WW
- University Hospitals of Leicester
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London, Reino Unido, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
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London, Reino Unido, W1T 7HA
- University College London Hospitals
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London, Reino Unido, SE1 9RT
- Guy's and St. Thomas
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- The Christie
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Newcastle upon Tyne, Reino Unido, NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Sheffield, Reino Unido, S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
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London
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Sutton, London, Reino Unido, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
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Northern Ireland
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Belfast, Northern Ireland, Reino Unido, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Oxford
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Headington, Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
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Whitchurch
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Cardiff, Whitchurch, Reino Unido, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre - Cardiff
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Wirral
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Bebington, Wirral, Reino Unido, CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Principais Critérios de Inclusão:
- Apenas para escalonamento de dose: qualquer tumor sólido localmente avançado ou metastático, histológica ou citologicamente comprovado ou LNH, reincidente após ou progredindo apesar do tratamento convencional
- Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
- Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0-1
- Deve atender a índices laboratoriais hematológicos e bioquímicos selecionados
- Tecido tumoral de arquivo ou tumor acessível e vontade de consentir com uma biópsia
Expansão apenas:
Qualquer malignidade localmente avançada ou metastática dos seguintes tipos para os quais nenhuma outra terapia convencional é considerada apropriada:
- Câncer Colorretal Metastático (CRC)
- Câncer de ovário grave de alto grau (HGSOC) resistente à platina ou intolerante
- Câncer avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
- Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (mCRPC)
- Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) ou carcinoma de células escamosas do ânus (SCCA).
- A elegibilidade pode ser ainda mais restrita pelo número selecionado de regimes anteriores específicos para cada indicação
Doença mensurável por RECIST v1.1, ou para mCRPC, doença avaliável por qualquer um dos seguintes:
- Doença mensurável por RECIST v1.1
- Aumentando o PSA
- Contagem de células tumorais circulantes (CTC) de 5 ou mais células por 7,5 ml de sangue
Tecido tumoral ou evidência de ctDNA de que o tumor do sujeito abriga uma combinação de mutações que se espera que confiram sensibilidade à inibição de Chk1. A elegibilidade será determinada pela revisão do Patrocinador de anormalidades genéticas detectadas em genes nas seguintes categorias:
- Drivers oncogênicos como MYC, CCNE1, etc.
- Os principais genes supressores de tumor que regulam a progressão/parada do ciclo celular G1, como RAD50, TP53, etc. Para pacientes com NHSCC ou SCCA, o status de HPV positivo também é considerado para elegibilidade.
- A via DDR incluindo BRCA1, BRCA2 e FANC. Para pacientes com CCR, alterações genéticas MMR e/ou alta instabilidade de microssatélites também são considerados para elegibilidade.
- Indicadores genéticos de estresse replicativo, como ganho de função/amplificação de Chk1 ou ATR ou outro gene relacionado.
Principais Critérios de Exclusão:
Recebeu a seguinte terapia anticancerígena anterior ou atual:
- Radioterapia nas últimas 6 semanas
- Terapia endócrina nas últimas 4 semanas
- Quimioterapia nas últimas 4 semanas
- Imunoterapia nas últimas 6 semanas
- Nitrosuréias ou mitomicina C nas últimas 6 semanas
- Outro Medicamento Experimental durante as 4 semanas anteriores ao tratamento
- Qualquer tratamento anterior com um inibidor de Chk1 ou tratamento anterior com um inibidor de ATR dentro de 6 meses antes de receber SRA737
- Outra malignidade nos últimos 2 anos, exceto para tumores adequadamente tratados
- Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores superiores a NCI-CTCAE Grau 1
- Para escalonamento de dose: metástases cerebrais novas ou progressivas. Para expansão de coorte: metástases cerebrais presentes ou anteriores
- Alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna
- Sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou HIV
- Condição cardíaca grave, fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% no início do estudo, história de isquemia cardíaca nos últimos 6 meses ou história prévia de arritmia cardíaca que requer tratamento
- Transplante prévio de medula óssea ou radioterapia extensa em mais de 25% da medula óssea em 8 semanas
- alergia a amendoim
- QTcF> 450 ms em homens adultos e > 470 ms em mulheres adultas
- Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de SRA737
- Incapacidade de engolir cápsulas sem mastigar ou esmagar
- É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista
- Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o sujeito um bom candidato
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Rótulo aberto
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SRA737 será administrado por via oral em cada dia de um ciclo de 28 dias.
Os indivíduos receberão uma dose única de SRA737 entre 4 a 7 dias antes de iniciar o primeiro ciclo para perfil PK.
Os indivíduos podem continuar tomando o SRA737 se estiverem recebendo benefício clínico e forem capazes de tomar o medicamento com segurança e seguir os requisitos do estudo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de Sujeitos com Eventos Adversos conforme Avaliado pela CTCAE 4.03
Prazo: Até 30 dias após a última dose de SRA737
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Os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) foram relatados até a visita de acompanhamento de segurança (SFU), 30 dias após a última dose de SRA737 ou antes do início de um novo tratamento anticancerígeno, o que ocorrer primeiro.
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Até 30 dias após a última dose de SRA737
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Dose Máxima Tolerada de SRA737
Prazo: Ciclo 1 (28 dias) na Fase de Escalonamento de Dose
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A dose mais alta na qual ≤ 33% dos indivíduos têm uma toxicidade limitante de dose (DLT) em uma coorte de até 6 indivíduos.
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Ciclo 1 (28 dias) na Fase de Escalonamento de Dose
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Dose recomendada de Fase 2 de SRA737
Prazo: Até 30 dias após a última dose de SRA737
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O RP2D e o cronograma foram definidos pelo Comitê de Revisão de Coorte no final do estudo e levaram em consideração todos os dados clinicamente relevantes de toxicidade, PK e PDn.
O RP2D deveria ser uma dose igual ou menor que o MTD para o esquema selecionado.
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Até 30 dias após a última dose de SRA737
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Taxa de Controle de Doenças (DCR) de SRA737
Prazo: As avaliações radiográficas do tumor foram realizadas a cada 2 ciclos de terapia.
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A taxa de controle da doença (DCR) foi definida como o número de indivíduos que atingiram resposta completa (CR) + resposta parcial (PR) + doença estável (SD) de acordo com os critérios RECIST 1.1.
Uma vez que nenhum sujeito alcançou CR ou PR neste estudo, o DCR representa a proporção de sujeitos em cada grupo que atingiram SD.
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As avaliações radiográficas do tumor foram realizadas a cada 2 ciclos de terapia.
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Tempo para Progressão (TTP)
Prazo: As avaliações radiográficas do tumor foram realizadas a cada 2 ciclos de terapia. As avaliações de acompanhamento foram feitas a cada 16 semanas para os indivíduos que não progrediram e não iniciaram uma nova terapia anticancerígena.
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O tempo para progressão (TTP) foi definido como o tempo desde o Ciclo 1 Dia 1 até a primeira data de progressão radiográfica da doença por RECIST 1.1, ou se o indivíduo não apresentou progressão da doença, até a última avaliação de imagem.
O TTP foi analisado usando o método K-M.
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As avaliações radiográficas do tumor foram realizadas a cada 2 ciclos de terapia. As avaliações de acompanhamento foram feitas a cada 16 semanas para os indivíduos que não progrediram e não iniciaram uma nova terapia anticancerígena.
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: As avaliações radiográficas do tumor foram realizadas a cada 2 ciclos de terapia. As avaliações de acompanhamento foram feitas a cada 16 semanas para os indivíduos que não progrediram e não iniciaram uma nova terapia anticancerígena.
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A sobrevida livre de progressão (PFS) foi definida como o tempo do ciclo 1, dia 1, até a primeira data de progressão radiográfica da doença por RECIST 1.1 ou morte, o que ocorrer primeiro.
As regras de censura são definidas no SAP.
PFS foi analisado usando o método K-M.
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As avaliações radiográficas do tumor foram realizadas a cada 2 ciclos de terapia. As avaliações de acompanhamento foram feitas a cada 16 semanas para os indivíduos que não progrediram e não iniciaram uma nova terapia anticancerígena.
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: As avaliações de acompanhamento foram feitas a cada 16 semanas para os indivíduos que não progrediram e não iniciaram uma nova terapia anticancerígena.
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A sobrevida global (OS) foi definida como o tempo do ciclo 1, dia 1, até a data da morte (ou data da última vez que se soube que estava vivo).
OS foi analisado usando o método K-M.
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As avaliações de acompanhamento foram feitas a cada 16 semanas para os indivíduos que não progrediram e não iniciaram uma nova terapia anticancerígena.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Fase 1
- Escalonamento de dose
- BRCA2
- TP53
- Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço
- BRCA1
- Câncer Colorretal Metastático
- Fase 2
- Sequenciamento de próxima geração
- Anemia de Fanconi
- Tumores sólidos avançados
- MEU C
- Câncer Avançado de Pulmão de Células Não Pequenas
- Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração
- CCNE1
- RAD50
- Inibidor de Chk1
- Letalidade sintética
- Biomarcadores genéticos
- Estresse de replicação
- Ciclo de célula
- Câncer de ovário grave de alto grau resistente à platina ou intolerante
- Carcinoma de Células Escamosas do Ânus
- Ponto de verificação quinase 1
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SRA737-01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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