En fase 1/2-studie av SRA737 hos personer med avansert kreft
En fase 1/2-studie av SRA737 (en Chk1-hemmer) administrert oralt hos personer med avansert kreft
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
SRA737 er en potent, svært selektiv, oralt biotilgjengelig liten molekylhemmer av Chk1, en nøkkelregulator for cellesyklusprogresjon og DNA Damage Response (DDR) replikasjonsstressrespons. I kreftceller induseres indre replikasjonsstress (RS) av faktorer som onkogener (f.eks. CCNE1 eller MYC), genetiske mutasjoner i DNA-reparasjonsmaskineri (f. BRCA1 eller FANCA), genetiske mutasjoner som fører til en dysregulert cellesyklus (f.eks. TP53 eller RAD50) eller andre genomiske endringer. Dette replikasjonsstresset resulterer i vedvarende DNA-skade og genomisk ustabilitet, noe som fører til økt avhengighet av Chk1 for å overleve. Målrettet hemming av Chk1 av SRA737 kan derfor være syntetisk dødelig for kreftceller med forhøyet iboende RS.
Denne studien er designet for å: etablere sikkerhetsprofilen; bestemme den farmakokinetiske profilen; identifisere den optimale dosen, tidsplanen og MTD; innhente foreløpige bevis på aktivitet; og evaluere SRA737s effekt i prospektivt utvalgte personer med svulster som har genomiske endringer knyttet til økt replikasjonsstress og som antas å være mer følsomme for Chk1-hemming via syntetisk dødelighet.
Denne kliniske studien består av to faser, en doseeskaleringsfase 1-del og en kohortutvidelsesfase 2-del.
I doseeskaleringsfase 1-delen vil kohorter som i utgangspunktet består av et enkelt individ motta økende doser av SRA737, administrert oralt på en kontinuerlig daglig doseringsplan i 28-dagers sykluser. Så snart en SRA737-relatert grad 2 toksisitet er observert i en doseeskaleringskohort i løpet av syklus 1, vil denne kohorten bli utvidet til 3 til 6 individer, og påfølgende dosenivåkohorter vil følge et rullende 6-design inntil MTD er identifisert.
I Cohort Expansion Phase 2-delen vil forsøkspersoner med genetisk definerte svulster som har genomiske endringer knyttet til økt replikasjonsstress og som er antatt å være mer følsomme for Chk1-hemming, prospektivt innrullert i seks indikasjonsspesifikke kohorter for å utforske den foreløpige effekten av SRA737. Forsøkspersoner må ha avansert eller metastatisk sykdom av en av følgende typer:
- kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC);
- høygradig serøs eggstokkreft (HGSOC) uten CCNE1-genamplifikasjon;
- HGSOC med CCNE1-genamplifikasjon (eller alternativ genetisk endring med lignende funksjonell effekt);
- ikke-småcellet lungekreft (NSCLC);
- hode- og nakke plateepitelkarsinom (HNSCC) eller plateepitelkarsinom i anus (SCCA); og
- tykktarmskreft (mCRC).
For å kvalifisere for registrering i Cohort Expansion Phase 2-delen, må individets svulst ha en bekreftet kombinasjon av mutasjoner som forventes å gi følsomhet for Chk1-hemming, bestemt av sponsorens gjennomgang av genetiske abnormiteter oppdaget i følgende kategorier:
- Onkogene drivere som CCNE1 eller MYC, etc.
- Gener involvert i DNA-reparasjonsprosessen inkludert BRCA1, BRCA2, FANC gener, mismatch repair (MMR) genetiske endringer og/eller høy mikrosatellitt ustabilitet.
- Nøkkeltumorsuppressorgener som regulerer G1-cellesyklusprogresjon/arrestering som TP53, RAD50, etc. For pasienter med HNSCC eller SCCA vurderes positiv human papillomavirus (HPV) status også for kvalifisering.
- Genetiske indikatorer på replikativt stress som forsterkning av funksjon/amplifisering av CHEK1, ATR eller andre relaterte gener.
Tumorgenetikk vil bli bestemt prospektivt ved hjelp av neste generasjons sekvensering.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Edinburgh, Storbritannia, EH4 2XU
- Western General Hospital
-
Glasgow, Storbritannia, G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
Leeds, Storbritannia, LS9 7TF
- The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
-
Leicester, Storbritannia, LE1 5WW
- University Hospitals of Leicester
-
London, Storbritannia, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
-
London, Storbritannia, W1T 7HA
- University College London Hospitals
-
London, Storbritannia, SE1 9RT
- Guy's and St. Thomas
-
Manchester, Storbritannia, M20 4BX
- The Christie
-
Newcastle upon Tyne, Storbritannia, NE7 7DN
- Freeman Hospital
-
Sheffield, Storbritannia, S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
-
-
London
-
Sutton, London, Storbritannia, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
-
-
Northern Ireland
-
Belfast, Northern Ireland, Storbritannia, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
-
-
Oxford
-
Headington, Oxford, Storbritannia, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
-
-
Whitchurch
-
Cardiff, Whitchurch, Storbritannia, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre - Cardiff
-
-
Wirral
-
Bebington, Wirral, Storbritannia, CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Viktige inkluderingskriterier:
- Kun for doseeskalering: enhver lokalt avansert eller metastatisk, histologisk eller cytologisk påvist solid svulst eller NHL, tilbakefall etter eller progresjon til tross for konvensjonell behandling
- Forventet levealder på minst 12 uker
- Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus på 0-1
- Må oppfylle utvalgte hematologiske og biokjemiske laboratorieindekser
- Arkivert svulstvev eller tilgjengelig svulst og vilje til å samtykke til en biopsi
Kun utvidelse:
Enhver lokalt avansert eller metastatisk malignitet av følgende typer som ingen annen konvensjonell behandling anses som passende:
- Metastatisk tykktarmskreft (CRC)
- Platina-resistent eller intolerant høygradig alvorlig eggstokkreft (HGSOC)
- Avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
- Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC)
- Hode og hals plateepitelkarsinom (HNSCC) eller plateepitelkarsinom i anus (SCCA).
- Kvalifisering kan være ytterligere begrenset av det utvalgte antallet tidligere regimer som er spesifikke for hver indikasjon
Målbar sykdom per RECIST v1.1, eller for mCRPC, evaluerbar sykdom per ett av følgende:
- Målbar sykdom per RECIST v1.1
- Økende PSA
- Antall sirkulerende tumorceller (CTC) på 5 eller flere celler per 7,5 ml blod
Tumorvev eller ctDNA beviser at individets svulst har en kombinasjon av mutasjoner som forventes å gi følsomhet for Chk1-hemming. Kvalifisering vil bli bestemt av sponsorens gjennomgang av genetiske abnormiteter oppdaget i gener i følgende kategorier:
- Onkogene drivere som MYC, CCNE1, etc.
- Nøkkeltumorsuppressorgener som regulerer G1-cellesyklusprogresjon/arrestering som RAD50, TP53, etc. For pasienter med NHSCC eller SCCA vurderes positiv HPV-status også for kvalifisering.
- DDR-veien inkludert BRCA1, BRCA2 og FANC. For pasienter med CRC, MMR genetiske endringer og/eller høy mikrosatellitt ustabilitet vurderes også for kvalifisering.
- Genetiske indikatorer på replikativt stress som forsterkning av funksjon/amplifikasjon av Chk1 eller ATR eller annet relatert gen.
Nøkkelekskluderingskriterier:
Fikk følgende tidligere eller nåværende kreftbehandling:
- Strålebehandling i løpet av de siste 6 ukene
- Endokrin behandling i løpet av de siste 4 ukene
- Kjemoterapi i løpet av de siste 4 ukene
- Immunterapi i løpet av de siste 6 ukene
- Nitrosourea eller Mitomycin C i løpet av de siste 6 ukene
- Andre undersøkelsesmedisiner i løpet av 4 uker før behandling
- Enhver tidligere behandling med en Chk1-hemmer eller tidligere behandling med en ATR-hemmer innen 6 måneder før du fikk SRA737
- Annen malignitet i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlede svulster
- Pågående toksiske manifestasjoner av tidligere behandlinger større enn NCI-CTCAE grad 1
- For doseeskalering: nye eller progredierende hjernemetastaser. For kohortutvidelse: nåværende eller tidligere hjernemetastaser
- Høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom
- Serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller HIV
- Alvorlig hjertetilstand, venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon < 45 % ved baseline, historie med hjerteiskemi i løpet av de siste 6 månedene, eller tidligere behandlingskrevende hjertearytmi
- Tidligere benmargstransplantasjon eller omfattende strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen innen 8 uker
- Peanøttallergi
- QTcF> 450 msek hos voksne menn og > 470 msek hos voksne kvinner
- Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av SRA737 betydelig
- Manglende evne til å svelge kapsler uten å tygge eller knuse
- Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie
- Ethvert annet forhold som etter etterforskerens mening ikke vil gjøre faget til en god kandidat
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Åpen etikett
|
SRA737 vil bli administrert oralt på hver dag i en 28-dagers syklus.
Pasienter vil motta en enkeltdose av SRA737 mellom 4 og 7 dager før første syklus for farmakokinetisk profilering.
Forsøkspersoner kan fortsette å ta SRA737 hvis de mottar klinisk fordel og er i stand til å ta stoffet trygt og følge kravene i studien.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall personer med uønskede hendelser vurdert av CTCAE 4.03
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SRA737
|
Behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE) ble rapportert frem til sikkerhetsoppfølgingsbesøket (SFU), 30 dager etter siste dose av SRA737 eller før oppstart av en ny kreftbehandling, avhengig av hva som kom først.
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SRA737
|
|
Maksimal tolerert dose av SRA737
Tidsramme: Syklus 1 (28 dager) i doseeskaleringsfasen
|
Den høyeste dosen hvor ≤ 33 % av forsøkspersonene har en dosebegrensende toksisitet (DLT) i en kohort på opptil 6 individer.
|
Syklus 1 (28 dager) i doseeskaleringsfasen
|
|
Anbefalt fase 2-dose av SRA737
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SRA737
|
RP2D og tidsplan ble definert av Cohort Review Committee på slutten av studien og tok hensyn til alle klinisk relevante toksisitets-, PK- og PDn-data.
RP2D skulle være en dose lik eller mindre enn MTD for den valgte tidsplanen.
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SRA737
|
|
Disease Control Rate (DCR) av SRA737
Tidsramme: Radiografiske tumorvurderinger ble utført hver 2 behandlingssyklus.
|
Sykdomskontrollfrekvensen (DCR) ble definert som antall personer som oppnådde fullstendig respons (CR) + partiell respons (PR) + stabil sykdom (SD) i henhold til RECIST 1.1-kriterier.
Siden ingen forsøkspersoner oppnådde CR eller PR i denne studien, representerer DCR andelen forsøkspersoner i hver gruppe som oppnådde SD.
|
Radiografiske tumorvurderinger ble utført hver 2 behandlingssyklus.
|
|
Tid til progresjon (TTP)
Tidsramme: Radiografiske tumorvurderinger ble utført hver 2 behandlingssyklus. Oppfølgingsvurderinger ble gjort hver 16. uke for forsøkspersoner som ikke hadde kommet videre og ikke hadde startet ny kreftbehandling.
|
Tid til progresjon (TTP) ble definert som tiden fra syklus 1 dag 1 til den tidligste datoen for radiografisk sykdomsprogresjon per RECIST 1.1, eller hvis forsøkspersonen ikke opplevde sykdomsprogresjon, til siste bildevurdering.
TTP ble analysert ved bruk av K-M-metoden.
|
Radiografiske tumorvurderinger ble utført hver 2 behandlingssyklus. Oppfølgingsvurderinger ble gjort hver 16. uke for forsøkspersoner som ikke hadde kommet videre og ikke hadde startet ny kreftbehandling.
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Radiografiske tumorvurderinger ble utført hver 2 behandlingssyklus. Oppfølgingsvurderinger ble gjort hver 16. uke for forsøkspersoner som ikke hadde kommet videre og ikke hadde startet ny kreftbehandling.
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble definert som tiden fra syklus 1 dag 1 til den tidligste datoen for radiografisk sykdomsprogresjon per RECIST 1.1 eller død, avhengig av hva som skjedde først.
Sensurregler er definert i SAP.
PFS ble analysert ved bruk av K-M-metoden.
|
Radiografiske tumorvurderinger ble utført hver 2 behandlingssyklus. Oppfølgingsvurderinger ble gjort hver 16. uke for forsøkspersoner som ikke hadde kommet videre og ikke hadde startet ny kreftbehandling.
|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Oppfølgingsvurderinger ble gjort hver 16. uke for forsøkspersoner som ikke hadde kommet videre og ikke hadde startet ny kreftbehandling.
|
Total overlevelse (OS) ble definert som tiden fra syklus 1 dag 1 til dødsdatoen (eller dato sist kjent for å være i live).
OS ble analysert ved bruk av K-M-metoden.
|
Oppfølgingsvurderinger ble gjort hver 16. uke for forsøkspersoner som ikke hadde kommet videre og ikke hadde startet ny kreftbehandling.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
- Fase 1
- Doseeskalering
- BRCA2
- TP53
- Plateepitelkarsinom i hode og nakke
- BRCA1
- Metastatisk tykktarmskreft
- Fase 2
- Neste generasjons sekvensering
- Fanconi anemi
- Avanserte solide svulster
- MYC
- Avansert ikke-småcellet lungekreft
- Metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft
- CCNE1
- RAD50
- Chk1-hemmer
- Syntetisk dødelighet
- Genetiske biomarkører
- Replikasjonsstress
- Cellesyklus
- Platina-resistent eller intolerant høygradig alvorlig eggstokkreft
- Plateepitelkarsinom i anus
- Sjekkpunkt kinase 1
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- SRA737-01
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .