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Eine Phase-1/2-Studie mit SRA737 bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

14. Juni 2023 aktualisiert von: Sierra Oncology LLC - a GSK company

Eine Phase-1/2-Studie mit SRA737 (einem Chk1-Inhibitor), die Patienten mit fortgeschrittenem Krebs oral verabreicht wurde

Der Zweck dieser klinischen Studie besteht darin, das Sicherheitsprofil zu erstellen, die maximal tolerierte Dosis (MTD) zu bestimmen und eine Phase-2-Dosis und einen Zeitplan für SRA737 zu empfehlen; und um die Wirksamkeit von SRA737 bei prospektiv ausgewählten Probanden mit genetisch definierten Tumoren zu bewerten, die genomische Veränderungen im Zusammenhang mit erhöhtem Replikationsstress aufweisen und von denen angenommen wird, dass sie empfindlicher auf die Hemmung der Checkpoint-Kinase 1 (Chk1) durch synthetische Letalität reagieren. Spezifische Krebsindikationen, die häufig diese genetischen Mutationen beherbergen, werden untersucht.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

SRA737 ist ein potenter, hochselektiver, oral bioverfügbarer niedermolekularer Inhibitor von Chk1, einem Schlüsselregulator der Zellzyklusprogression und der DNA Damage Response (DDR)-Replikationsstressantwort. In Krebszellen wird intrinsischer Replikationsstress (RS) durch Faktoren wie Onkogene (z. B. CCNE1 oder MYC), genetische Mutationen in der DNA-Reparaturmaschinerie (z. B. BRCA1 oder FANCA), genetische Mutationen, die zu einem fehlregulierten Zellzyklus führen (z. B. TP53 oder RAD50) oder andere genomische Veränderungen. Dieser Replikationsstress führt zu anhaltenden DNA-Schäden und genomischer Instabilität, was zu einer erhöhten Überlebensabhängigkeit von Chk1 führt. Die gezielte Hemmung von Chk1 durch SRA737 kann daher für Krebszellen mit erhöhtem intrinsischem RS synthetisch tödlich sein.

Diese Studie wurde entwickelt, um: das Sicherheitsprofil zu erstellen; das pharmakokinetische Profil bestimmen; Identifizieren Sie die optimale Dosis, den Zeitplan und die MTD; vorläufige Aktivitätsnachweise einholen; und die Wirksamkeit von SRA737 bei prospektiv ausgewählten Probanden mit Tumoren zu bewerten, die genomische Veränderungen im Zusammenhang mit erhöhtem Replikationsstress aufweisen und von denen angenommen wird, dass sie empfindlicher auf eine Hemmung von Chk1 durch synthetische Letalität reagieren.

Diese klinische Studie besteht aus zwei Phasen, einem Teil der Dosiseskalationsphase 1 und einem Teil der Kohortenerweiterungsphase 2.

In Phase 1 der Dosiseskalation erhalten Kohorten, die anfänglich aus einem einzelnen Probanden bestehen, eskalierende Dosen von SRA737, die oral nach einem kontinuierlichen täglichen Dosierungsplan in 28-Tage-Zyklen verabreicht werden. Sobald eine SRA737-bedingte Grad-2-Toxizität in einer Dosiseskalationskohorte während Zyklus 1 beobachtet wird, wird diese Kohorte auf 3 bis 6 Probanden erweitert, und nachfolgende Kohorten mit Dosisstufen folgen einem fortlaufenden 6-Design, bis die MTD identifiziert wurde.

Im Phase-2-Teil der Kohortenerweiterung werden Probanden mit genetisch definierten Tumoren, die genomische Veränderungen im Zusammenhang mit erhöhtem Replikationsstress aufweisen und von denen angenommen wird, dass sie empfindlicher auf eine Chk1-Hemmung reagieren, prospektiv in sechs indikationsspezifische Kohorten aufgenommen, um die vorläufige Wirksamkeit von zu untersuchen SRA737. Die Probanden müssen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung einer der folgenden Arten haben:

  • kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC);
  • hochgradiger seröser Eierstockkrebs (HGSOC) ohne CCNE1-Genamplifikation;
  • HGSOC mit CCNE1-Genamplifikation (oder alternative genetische Veränderung mit ähnlicher funktioneller Wirkung);
  • nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC);
  • Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) oder Plattenepithelkarzinom des Anus (SCCA); Und
  • Darmkrebs (mCRC).

Um sich für die Aufnahme in den Phase-2-Teil der Kohortenerweiterung zu qualifizieren, muss der Tumor des Probanden eine bestätigte Kombination von Mutationen aufweisen, von denen erwartet wird, dass sie eine Empfindlichkeit gegenüber der Chk1-Hemmung verleihen, bestimmt durch die Überprüfung der genetischen Anomalien durch den Sponsor, die in den folgenden Kategorien festgestellt wurden:

  • Onkogene Treiber wie CCNE1 oder MYC usw.
  • Gene, die am DNA-Reparaturprozess beteiligt sind, einschließlich BRCA1, BRCA2, FANC-Gene, genetische Veränderungen der Fehlpaarungsreparatur (MMR) und/oder hohe Mikrosatelliteninstabilität.
  • Wichtige Tumorsuppressorgene, die das Fortschreiten/den Stillstand des G1-Zellzyklus regulieren, wie TP53, RAD50 usw. Für Patienten mit HNSCC oder SCCA wird auch ein positiver Status des humanen Papillomavirus (HPV) für die Eignung berücksichtigt.
  • Genetische Indikatoren für replikativen Stress wie Funktionsgewinn/Amplifikation von CHEK1, ATR oder anderen verwandten Genen.

Die Tumorgenetik wird prospektiv mittels Next-Generation-Sequencing bestimmt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

107

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • Edinburgh, Vereinigtes Königreich, EH4 2XU
        • Western General Hospital
      • Glasgow, Vereinigtes Königreich, G12 0YN
        • The Beatson West of Scotland Cancer Centre
      • Leeds, Vereinigtes Königreich, LS9 7TF
        • The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
      • Leicester, Vereinigtes Königreich, LE1 5WW
        • University Hospitals of Leicester
      • London, Vereinigtes Königreich, W1G 6AD
        • Sarah Cannon Research Institute
      • London, Vereinigtes Königreich, W1T 7HA
        • University College London Hospitals
      • London, Vereinigtes Königreich, SE1 9RT
        • Guy's and St. Thomas
      • Manchester, Vereinigtes Königreich, M20 4BX
        • The Christie
      • Newcastle upon Tyne, Vereinigtes Königreich, NE7 7DN
        • Freeman Hospital
      • Sheffield, Vereinigtes Königreich, S10 2SJ
        • Sheffield Teaching Hospitals
    • London
      • Sutton, London, Vereinigtes Königreich, SM2 5PT
        • Royal Marsden Hospital
    • Northern Ireland
      • Belfast, Northern Ireland, Vereinigtes Königreich, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
    • Oxford
      • Headington, Oxford, Vereinigtes Königreich, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals
    • Whitchurch
      • Cardiff, Whitchurch, Vereinigtes Königreich, CF14 2TL
        • Velindre Cancer Centre - Cardiff
    • Wirral
      • Bebington, Wirral, Vereinigtes Königreich, CH63 4JY
        • The Clatterbridge Cancer Centre

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  1. Nur zur Dosiseskalation: Jeder lokal fortgeschrittene oder metastasierte, histologisch oder zytologisch nachgewiesene solide Tumor oder NHL, der nach einer konventionellen Behandlung rezidiviert oder fortschreitet
  2. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
  3. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-1
  4. Muss ausgewählten hämatologischen und biochemischen Laborindizes entsprechen
  5. Archiviertes Tumorgewebe oder zugänglicher Tumor und Bereitschaft zur Einwilligung in eine Biopsie

Nur Erweiterung:

  1. Jede lokal fortgeschrittene oder metastasierte Malignität der folgenden Arten, für die keine andere konventionelle Therapie als geeignet angesehen wird:

    • Metastasierter Darmkrebs (CRC)
    • Platinresistenter oder -intoleranter hochgradiger schwerer Eierstockkrebs (HGSOC)
    • Fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)
    • Metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCRPC)
    • Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) oder Plattenepithelkarzinom des Anus (SCCA).
    • Die Eignung kann durch die ausgewählte Anzahl vorheriger Therapien, die für jede Indikation spezifisch sind, weiter eingeschränkt werden

  2. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 oder für mCRPC auswertbare Krankheit gemäß einer der folgenden:

    • Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
    • Steigender PSA-Wert
    • Zirkulierende Tumorzellzahl (CTC) von 5 oder mehr Zellen pro 7,5 ml Blut

  3. Tumorgewebe oder ctDNA weisen darauf hin, dass der Tumor des Probanden eine Kombination von Mutationen enthält, von denen erwartet wird, dass sie eine Empfindlichkeit gegenüber der Chk1-Hemmung verleihen. Die Berechtigung wird durch die Überprüfung genetischer Anomalien durch den Sponsor bestimmt, die in Genen in den folgenden Kategorien festgestellt wurden:

    • Onkogene Treiber wie MYC, CCNE1 usw.
    • Wichtige Tumorsuppressorgene, die das Fortschreiten/den Stillstand des G1-Zellzyklus regulieren, wie RAD50, TP53 usw. Bei Patienten mit NHSCC oder SCCA wird auch ein positiver HPV-Status für die Eignung berücksichtigt.
    • Der DDR-Signalweg einschließlich BRCA1, BRCA2 und FANC. Bei Patienten mit CRC werden auch genetische MMR-Veränderungen und/oder eine hohe Mikrosatelliteninstabilität für die Eignung in Betracht gezogen.
    • Genetische Indikatoren für replikativen Stress wie Funktionsgewinn/Amplifikation von Chk1 oder ATR oder anderen verwandten Genen.

Wichtige Ausschlusskriterien:

  1. Erhielt die folgende vorherige oder aktuelle Krebstherapie:

    • Strahlentherapie innerhalb der letzten 6 Wochen
    • Endokrine Therapie in den letzten 4 Wochen
    • Chemotherapie in den letzten 4 Wochen
    • Immuntherapie in den letzten 6 Wochen
    • Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C während der letzten 6 Wochen
    • Anderes Prüfpräparat während der 4 Wochen vor der Behandlung
    • Jede vorherige Behandlung mit einem Chk1-Inhibitor oder vorherige Behandlung mit einem ATR-Inhibitor innerhalb von 6 Monaten vor Erhalt von SRA737
  2. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre, außer bei angemessen behandelten Tumoren
  3. Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen größer als NCI-CTCAE-Grad 1
  4. Zur Dosissteigerung: neue oder fortschreitende Hirnmetastasen. Für die Kohortenerweiterung: vorhandene oder frühere Hirnmetastasen
  5. Hohes medizinisches Risiko aufgrund nichtmaligner Systemerkrankung
  6. Serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV
  7. Schwerwiegende Herzerkrankung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 % zu Studienbeginn, kardiale Ischämie in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 6 Monate oder behandlungsbedürftige Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte
  8. Vorherige Knochenmarktransplantation oder umfassende Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von 8 Wochen
  9. Erdnussallergie
  10. QTcF > 450 ms bei erwachsenen Männern und > 470 ms bei erwachsenen Frauen
  11. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von SRA737 erheblich verändern kann
  12. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, ohne sie zu kauen oder zu zerdrücken
  13. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie
  14. Jede andere Bedingung, die das Subjekt nach Ansicht des Ermittlers nicht zu einem guten Kandidaten machen würde

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Etikett öffnen
Arzneimittel: SRA737
SRA737 wird an jedem Tag eines 28-tägigen Zyklus oral verabreicht. Die Probanden erhalten eine Einzeldosis SRA737 zwischen 4 und 7 Tagen vor Beginn des ersten Zyklus für die PK-Profilierung. Die Probanden können die Einnahme von SRA737 fortsetzen, wenn sie einen klinischen Nutzen erzielen und in der Lage sind, das Medikament sicher einzunehmen und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Probanden mit unerwünschten Ereignissen gemäß Bewertung durch CTCAE 4.03
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von SRA737
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden bis zum Sicherheits-Follow-up-Besuch (SFU) 30 Tage nach der letzten Dosis von SRA737 oder vor Beginn einer neuen Krebsbehandlung gemeldet, je nachdem, was zuerst eintrat.
Bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von SRA737
Maximal tolerierte Dosis von SRA737
Zeitfenster: Zyklus 1 (28 Tage) in der Dosiseskalationsphase
Die höchste Dosis, bei der ≤ 33 % der Probanden eine dosislimitierende Toxizität (DLT) in einer Kohorte von bis zu 6 Probanden aufweisen.
Zyklus 1 (28 Tage) in der Dosiseskalationsphase
Empfohlene Phase-2-Dosis von SRA737
Zeitfenster: Bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von SRA737
RP2D und Zeitplan wurden am Ende der Studie vom Kohortenprüfungsausschuss festgelegt und berücksichtigten alle klinisch relevanten Toxizitäts-, PK- und PDn-Daten. Die RP2D sollte eine Dosis gleich oder kleiner als die MTD für das ausgewählte Schema sein.
Bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von SRA737
Krankheitskontrollrate (DCR) von SRA737
Zeitfenster: Alle 2 Therapiezyklen wurden radiologische Tumorbeurteilungen durchgeführt.
Die Krankheitskontrollrate (DCR) wurde definiert als die Anzahl der Studienteilnehmer, die vollständiges Ansprechen (CR) + partielles Ansprechen (PR) + stabile Erkrankung (SD) gemäß RECIST 1.1-Kriterien erreichten. Da in dieser Studie keine Probanden CR oder PR erreichten, stellt die DCR den Anteil der Probanden in jeder Gruppe dar, die SD erreichten.
Alle 2 Therapiezyklen wurden radiologische Tumorbeurteilungen durchgeführt.
Zeit bis zur Progression (TTP)
Zeitfenster: Alle 2 Therapiezyklen wurden radiologische Tumorbeurteilungen durchgeführt. Follow-up-Bewertungen wurden alle 16 Wochen für Patienten durchgeführt, die keine Progression hatten und keine neue Krebstherapie begonnen hatten.
Die Zeit bis zur Progression (TTP) wurde definiert als die Zeit von Zyklus 1 Tag 1 bis zum frühesten Datum der radiologischen Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1 oder, wenn der Patient keine Krankheitsprogression aufwies, bis zur letzten bildgebenden Beurteilung. TTP wurde unter Verwendung des K-M-Verfahrens analysiert.
Alle 2 Therapiezyklen wurden radiologische Tumorbeurteilungen durchgeführt. Follow-up-Bewertungen wurden alle 16 Wochen für Patienten durchgeführt, die keine Progression hatten und keine neue Krebstherapie begonnen hatten.
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Alle 2 Therapiezyklen wurden radiologische Tumorbeurteilungen durchgeführt. Follow-up-Bewertungen wurden alle 16 Wochen für Patienten durchgeführt, die keine Progression hatten und keine neue Krebstherapie begonnen hatten.
Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde definiert als die Zeit von Zyklus 1 Tag 1 bis zum frühesten Datum der radiologischen Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1 oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat. Zensurregeln sind im SAP definiert. PFS wurde mit der K-M-Methode analysiert.
Alle 2 Therapiezyklen wurden radiologische Tumorbeurteilungen durchgeführt. Follow-up-Bewertungen wurden alle 16 Wochen für Patienten durchgeführt, die keine Progression hatten und keine neue Krebstherapie begonnen hatten.
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Follow-up-Bewertungen wurden alle 16 Wochen für Patienten durchgeführt, die keine Progression hatten und keine neue Krebstherapie begonnen hatten.
Das Gesamtüberleben (OS) wurde als Zeit von Tag 1 des Zyklus 1 bis zum Todesdatum (oder Datum, von dem bekannt ist, dass es zuletzt am Leben war) definiert. Das OS wurde mit der K-M-Methode analysiert.
Follow-up-Bewertungen wurden alle 16 Wochen für Patienten durchgeführt, die keine Progression hatten und keine neue Krebstherapie begonnen hatten.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sierra Oncology LLC - a GSK company

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Juli 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. Oktober 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

28. Oktober 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Mai 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Juni 2016

Zuerst gepostet (Geschätzt)

14. Juni 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

16. Juni 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. Juni 2023

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SRA737-01

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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