Un ensayo de fase 1/2 de SRA737 en sujetos con cáncer avanzado
Un ensayo de fase 1/2 de SRA737 (un inhibidor de Chk1) administrado por vía oral en sujetos con cáncer avanzado
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
SRA737 es un inhibidor de molécula pequeña potente, altamente selectivo y biodisponible por vía oral de Chk1, un regulador clave de la progresión del ciclo celular y la respuesta al estrés de replicación de la respuesta al daño del ADN (DDR). En las células cancerosas, el estrés de replicación intrínseco (RS) es inducido por factores tales como oncogenes (p. ej., CCNE1 o MYC), mutaciones genéticas en la maquinaria de reparación del ADN (p. ej., BRCA1 o FANCA), mutaciones genéticas que conducen a un ciclo celular desregulado (p. ej., TP53 o RAD50) u otras alteraciones genómicas. Este estrés de replicación da como resultado daño persistente en el ADN e inestabilidad genómica, lo que lleva a una mayor dependencia de Chk1 para la supervivencia. Por lo tanto, la inhibición dirigida de Chk1 por SRA737 puede ser sintéticamente letal para las células cancerosas con RS intrínseco elevado.
Este estudio ha sido diseñado para: establecer el perfil de seguridad; determinar el perfil farmacocinético; identificar la dosis, el programa y la MTD óptimos; obtener evidencia preliminar de actividad; y evaluar la eficacia de SRA737 en sujetos seleccionados prospectivamente con tumores que albergan alteraciones genómicas vinculadas a un mayor estrés de replicación y que se supone que son más sensibles a la inhibición de Chk1 a través de la letalidad sintética.
Este estudio clínico consta de dos fases, una parte de Fase 1 de aumento de dosis y una parte de Fase 2 de expansión de cohortes.
En la parte de la fase 1 de aumento de dosis, las cohortes que consistan inicialmente en un solo sujeto recibirán dosis crecientes de SRA737, administradas por vía oral en un programa de dosificación diario continuo en ciclos de 28 días. Una vez que se observa una toxicidad de Grado 2 relacionada con SRA737 en una cohorte de aumento de dosis durante el Ciclo 1, esa cohorte se ampliará a 3 a 6 sujetos, y las cohortes de niveles de dosis subsiguientes seguirán un diseño de 6 rotativos hasta que se haya identificado la MTD.
En la parte de Fase 2 de Expansión de Cohorte, los sujetos con tumores definidos genéticamente que albergan alteraciones genómicas vinculadas a un mayor estrés de replicación y que se supone que son más sensibles a la inhibición de Chk1 se inscribirán prospectivamente en seis cohortes de indicaciones específicas para explorar la eficacia preliminar de SRA737. Los sujetos deben tener enfermedad avanzada o metastásica de uno de los siguientes tipos:
- cáncer de próstata resistente a la castración (mCRPC);
- cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC) sin amplificación del gen CCNE1;
- HGSOC con amplificación del gen CCNE1 (o alteración genética alternativa con efecto funcional similar);
- cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC);
- carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) o carcinoma de células escamosas del ano (SCCA); y
- cáncer colorrectal (mCRC).
Para calificar para la inscripción en la parte de Fase 2 de expansión de cohorte, el tumor del sujeto debe tener una combinación confirmada de mutaciones que se espera que confieran sensibilidad a la inhibición de Chk1, determinada por la revisión del Patrocinador de anomalías genéticas detectadas en las siguientes categorías:
- Drivers oncogénicos como CCNE1 o MYC, etc.
- Genes implicados en el proceso de reparación del ADN, incluidos los genes BRCA1, BRCA2, FANC, alteraciones genéticas de reparación de errores de emparejamiento (MMR) y/o alta inestabilidad de microsatélites.
- Genes supresores de tumores clave que regulan la progresión/detención del ciclo celular G1, como TP53, RAD50, etc. Para los pacientes con HNSCC o SCCA, el estado positivo del virus del papiloma humano (VPH) también se considera para la elegibilidad.
- Indicadores genéticos de estrés replicativo como ganancia de función/amplificación de CHEK1, ATR u otros genes relacionados.
La genética del tumor se determinará de forma prospectiva utilizando la secuenciación de próxima generación.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Edinburgh, Reino Unido, EH4 2XU
- Western General Hospital
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Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- The Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Leeds, Reino Unido, LS9 7TF
- The Leeds Teaching Hospitals of St James University Hospital
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Leicester, Reino Unido, LE1 5WW
- University Hospitals of Leicester
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London, Reino Unido, W1G 6AD
- Sarah Cannon Research Institute
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London, Reino Unido, W1T 7HA
- University College London Hospitals
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London, Reino Unido, SE1 9RT
- Guy's and St. Thomas
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- The Christie
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Newcastle upon Tyne, Reino Unido, NE7 7DN
- Freeman Hospital
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Sheffield, Reino Unido, S10 2SJ
- Sheffield Teaching Hospitals
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London
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Sutton, London, Reino Unido, SM2 5PT
- Royal Marsden Hospital
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Northern Ireland
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Belfast, Northern Ireland, Reino Unido, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Oxford
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Headington, Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals
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Whitchurch
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Cardiff, Whitchurch, Reino Unido, CF14 2TL
- Velindre Cancer Centre - Cardiff
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Wirral
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Bebington, Wirral, Reino Unido, CH63 4JY
- The Clatterbridge Cancer Centre
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios clave de inclusión:
- Solo para aumento de dosis: cualquier tumor sólido o LNH localmente avanzado o metastásico, probado histológica o citológicamente, que haya recaído o progresado a pesar del tratamiento convencional
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
- Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-1
- Debe cumplir con determinados índices de laboratorio hematológicos y bioquímicos
- Tejido tumoral de archivo o tumor accesible y disposición a dar su consentimiento para una biopsia
Solo expansión:
Cualquier neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica de los siguientes tipos para la que no se considere apropiado ningún otro tratamiento convencional:
- Cáncer colorrectal metastásico (CCR)
- Cáncer de ovario grave de alto grado resistente o intolerante al platino (HGSOC)
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (NSCLC)
- Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC)
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) o carcinoma de células escamosas del ano (SCCA).
- La elegibilidad puede estar aún más restringida por el número selecto de regímenes previos específicos para cada indicación
Enfermedad medible según RECIST v1.1, o para mCRPC, enfermedad evaluable según cualquiera de los siguientes:
- Enfermedad medible según RECIST v1.1
- Aumento del PSA
- Recuento de células tumorales circulantes (CTC) de 5 o más células por 7,5 ml de sangre
Tejido tumoral o evidencia de ctDNA de que el tumor del sujeto alberga una combinación de mutaciones que se espera que confieran sensibilidad a la inhibición de Chk1. La elegibilidad será determinada por la revisión del Patrocinador de anomalías genéticas detectadas en genes en las siguientes categorías:
- Drivers oncogénicos como MYC, CCNE1, etc.
- Genes supresores de tumores clave que regulan la progresión/detención del ciclo celular G1, como RAD50, TP53, etc. Para los pacientes con NHSCC o SCCA, el estado de VPH positivo también se considera para la elegibilidad.
- La vía DDR, incluidos BRCA1, BRCA2 y FANC. Para los pacientes con CRC, las alteraciones genéticas MMR y/o la alta inestabilidad de microsatélites también se consideran para la elegibilidad.
- Indicadores genéticos de estrés replicativo como ganancia de función/amplificación de Chk1 o ATR u otro gen relacionado.
Criterios clave de exclusión:
Recibió la siguiente terapia contra el cáncer anterior o actual:
- Radioterapia en las últimas 6 semanas
- Terapia endocrina durante las 4 semanas previas
- Quimioterapia durante las 4 semanas previas
- Inmunoterapia durante las 6 semanas previas
- Nitrosoureas o Mitomicina C durante las 6 semanas previas
- Otro medicamento en investigación durante las 4 semanas previas al tratamiento
- Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de Chk1 o tratamiento previo con un inhibidor de ATR dentro de los 6 meses anteriores a recibir SRA737
- Otras neoplasias malignas en los últimos 2 años, excepto tumores tratados adecuadamente
- Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos mayores que NCI-CTCAE Grado 1
- Para aumento de dosis: metástasis cerebrales nuevas o progresivas. Para expansión de cohorte: metástasis cerebrales presentes o previas
- Alto riesgo médico debido a enfermedad sistémica no maligna
- Serológicamente positivo para hepatitis B, hepatitis C o VIH
- Afección cardíaca grave, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % al inicio del estudio, antecedentes de isquemia cardíaca en los últimos 6 meses o antecedentes de arritmia cardíaca que requieran tratamiento
- Trasplante previo de médula ósea o radioterapia extensa a más del 25 % de la médula ósea dentro de las 8 semanas
- Alergia al maní
- QTcF > 450 ms en machos adultos y > 470 ms en hembras adultas
- Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de SRA737
- Incapacidad para tragar cápsulas sin masticar o triturar
- Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención
- Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no convertiría al sujeto en un buen candidato
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Abierto
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SRA737 se administrará por vía oral cada día de un ciclo de 28 días.
Los sujetos recibirán una dosis única de SRA737 entre 4 y 7 días antes de comenzar el primer ciclo para el perfil farmacocinético.
Los sujetos pueden continuar tomando SRA737 si reciben un beneficio clínico y pueden tomar el medicamento de manera segura y seguir los requisitos del estudio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de sujetos con eventos adversos evaluados por CTCAE 4.03
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después de la última dosis de SRA737
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Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) se informaron hasta la visita de seguimiento de seguridad (SFU), 30 días después de la última dosis de SRA737 o antes del inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer, lo que ocurriera primero.
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Hasta 30 días después de la última dosis de SRA737
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Dosis máxima tolerada de SRA737
Periodo de tiempo: Ciclo 1 (28 días) en la Fase de Escalamiento de Dosis
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La dosis más alta a la que ≤ 33% de los sujetos tienen una toxicidad limitante de la dosis (DLT) en una cohorte de hasta 6 sujetos.
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Ciclo 1 (28 días) en la Fase de Escalamiento de Dosis
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Dosis recomendada de fase 2 de SRA737
Periodo de tiempo: Hasta 30 días después de la última dosis de SRA737
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El RP2D y el programa fueron definidos por el Comité de revisión de cohortes al final del estudio y tuvieron en cuenta todos los datos clínicamente relevantes de toxicidad, PK y PDn.
El RP2D debía ser una dosis igual o menor que la MTD para el programa seleccionado.
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Hasta 30 días después de la última dosis de SRA737
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Tasa de control de enfermedades (DCR) de SRA737
Periodo de tiempo: Se realizaron evaluaciones radiográficas del tumor cada 2 ciclos de terapia.
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La tasa de control de la enfermedad (DCR) se definió como el número de sujetos que lograron una respuesta completa (CR) + respuesta parcial (PR) + enfermedad estable (SD) según los criterios RECIST 1.1.
Dado que ningún sujeto logró CR o PR en este estudio, la DCR representa la proporción de sujetos en cada grupo que logró SD.
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Se realizaron evaluaciones radiográficas del tumor cada 2 ciclos de terapia.
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Tiempo hasta la progresión (TTP)
Periodo de tiempo: Se realizaron evaluaciones radiográficas del tumor cada 2 ciclos de terapia. Se realizaron evaluaciones de seguimiento cada 16 semanas para los sujetos que no habían progresado y no habían iniciado una nueva terapia contra el cáncer.
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El tiempo hasta la progresión (TTP) se definió como el tiempo desde el día 1 del ciclo 1 hasta la fecha más temprana de progresión radiográfica de la enfermedad según RECIST 1.1, o si el sujeto no experimentó progresión de la enfermedad, hasta la última evaluación por imágenes.
La TTP se analizó utilizando el método K-M.
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Se realizaron evaluaciones radiográficas del tumor cada 2 ciclos de terapia. Se realizaron evaluaciones de seguimiento cada 16 semanas para los sujetos que no habían progresado y no habían iniciado una nueva terapia contra el cáncer.
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Se realizaron evaluaciones radiográficas del tumor cada 2 ciclos de terapia. Se realizaron evaluaciones de seguimiento cada 16 semanas para los sujetos que no habían progresado y no habían iniciado una nueva terapia contra el cáncer.
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La supervivencia libre de progresión (PFS) se definió como el tiempo desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la fecha más temprana de progresión radiográfica de la enfermedad según RECIST 1.1 o la muerte, lo que ocurriera primero.
Las reglas de censura se definen en el SAP.
La SLP se analizó mediante el método K-M.
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Se realizaron evaluaciones radiográficas del tumor cada 2 ciclos de terapia. Se realizaron evaluaciones de seguimiento cada 16 semanas para los sujetos que no habían progresado y no habían iniciado una nueva terapia contra el cáncer.
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Se realizaron evaluaciones de seguimiento cada 16 semanas para los sujetos que no habían progresado y no habían iniciado una nueva terapia contra el cáncer.
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La supervivencia general (SG) se definió como el tiempo desde el Día 1 del Ciclo 1 hasta la fecha de la muerte (o la última fecha en que se supo que estaba vivo).
OS se analizó utilizando el método K-M.
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Se realizaron evaluaciones de seguimiento cada 16 semanas para los sujetos que no habían progresado y no habían iniciado una nueva terapia contra el cáncer.
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Colaboradores e Investigadores
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- Fase 1
- Escalada de dosis
- BRCA2
- TP53
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
- BRCA1
- Cáncer colorrectal metastásico
- Fase 2
- Secuenciación de última generación
- Anemia de Fanconi
- Tumores sólidos avanzados
- MI C
- Cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado
- Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
- CCNE1
- RAD50
- Inhibidor de chk1
- Letalidad sintética
- Biomarcadores genéticos
- Estrés de replicación
- Ciclo celular
- Cáncer de ovario grave de alto grado resistente o intolerante al platino
- Carcinoma de células escamosas del ano
- Punto de control quinasa 1
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- SRA737-01
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