폐, XDR-TB, Pre-XDR-TB 또는 무반응/불내성 다제내성결핵(ZeNix) 환자에서 리네졸리드 + 베다퀼린 및 프레토마니드의 다양한 용량 및 치료 기간의 안전성 및 유효성 (ZeNix)

포함 기준:

참가자는 무작위 배정을 위해 심사 기간 동안 다음 포함 기준을 모두 충족해야 합니다.

1. 모든 임상시험 관련 절차 전에 사전 서면 동의를 제공합니다(해당 규제 당국 또는 윤리 위원회에 따라 미성년자로 간주되는 참가자에게 필요한 추가 동의 포함).
2. 예정된 후속 방문에 참석하고 연구 평가를 받을 의향 및 능력.
3. HIV 검사(HIV 검사가 스크리닝 전 1개월 이내에 수행된 경우 문서화된 결과가 제공될 수 있는 한 반복해서는 안 됩니다[ELISA 및/또는 Western Blot 및/또는 전기화학발광]. HIV 상태가 알려진 양성으로 확인된 경우 ELISA 및/또는 Western Blot 및/또는 HIV 감염 존재에 대한 전기화학발광 문서가 있으면 반복적인 HIV 검사가 필요하지 않습니다.

4. 14세 이상 남성 또는 여성. (남녀, 몰도바 또는 러시아에서 18세 이상).

   질병 특성:

5. 다음 폐결핵 상태 중 하나가 있는 참여자:

   ㅏ. XDR-TB with i. 스크리닝 전 3개월 이내에 수집된 가래 검체 또는 스크리닝 전 또는 스크리닝 시 3개월 이내에 분자 테스트를 기반으로 객담에서 확인된 MTB에서 문서화된 배양 양성 또는 분자 테스트 양성(MTB) 및: ii. 리파마이신, 플루오로퀴놀론 및 현재 TB 진단/질병 과정 동안 스크리닝 기간 전 또는 동안 주사제에 대한 문서화된 내성(이소니아지드에 민감하거나 내성일 수 있음);

   비. i가 포함된 Pre-XDR-TB. 스크리닝 전 3개월 이내에 수집된 가래 검체 또는 스크리닝 전 또는 스크리닝 시 3개월 이내에 가래 기반 분자 테스트에서 확인된 MTB에서 문서화된 배양 양성 또는 분자 검사 양성(MTB) ii. 리파마이신 및 플루오로퀴놀론에 대한 문서화된 내성 또는 현재 TB 진단/질병 과정 동안 스크리닝 기간 전 또는 동안 주사제(이소니아지드에 민감하거나 내성일 수 있음);

   씨. MDR-TB with i. 스크리닝 전 3개월 이내에 결과를 수집한 객담 검체에서 배양 양성 또는 분자 테스트 양성(MTB)에 의해 문서화되었거나 스크리닝 전 3개월 이내에 또는 스크리닝 시 분자 테스트를 기반으로 가래에서 MTB가 확인되었으며; ii. 리파마이신 및 플루오로퀴놀론에 대한 문서화된 내성 또는 현재 TB 진단/질병 과정 동안 스크리닝 기간 전 또는 동안 주사제(이소니아지드에 민감하거나 내성일 수 있음) 및; iii. 등록 전 6개월 이상 동안 가장 이용 가능한 요법으로 치료에 대한 문서화된 무반응으로 조사자의 의견으로는 치료를 준수했으며 연구 요법을 준수할 것입니다.

   디. MDR-TB with i. 스크리닝 전 3개월 이내에 수집된 가래 검체 또는 스크리닝 전 3개월 이내 또는 스크리닝 시 분자 테스트를 기반으로 가래에서 MTB가 확인된 배양 양성 또는 분자 테스트 양성(MTB)에 의해 문서화되고: ii. 스크리닝 기간 전 또는 스크리닝 기간 동안 현재 TB 진단/질병 과정 동안 리파마이신에 대한 문서화된 내성(이소니아지드에 민감하거나 내성일 수 있음) 및; iii. 다음에 대한 문서화된 불내성으로 인해 2차 약물 요법을 계속할 수 없는 사람:

   1. PAS, 에티온아미드, 아미노글리코시드 또는 플루오로퀴놀론 또는;
   2. 연구자의 견해로는 참가자가 연구에 적격이 되도록 하는 위에 열거되지 않은 현재 치료.

6. 조사자의 의견으로 폐결핵과 일치하는 결과와 함께 조사자 또는 피지명인이 로컬에서 획득하고 판독한 스크리닝 전 또는 스크리닝 시 6개월 이내의 흉부 X-레이.

   피임:

7. 가임 가능성이 없거나 아래에 정의된 대로 효과적인 산아제한 방법을 사용하고 있어야 합니다.

가임 가능성:

1. 참가자 - 이성애 활동을 하지 않거나 성적 금욕을 실천하지 않는 자 또는
2. 여성 참가자 또는 남성 참가자의 여성/성 파트너 - 양측 난소 절제술, 양측 난관 결찰 및/또는 자궁 절제술 또는 최소 연속 12개월 동안 월경이 없는 폐경 후 환자; 또는
3. 남성 참가자 또는 여성 참가자의 남성/성 파트너 - 스크리닝 최소 3개월 전에 정관 수술을 받았거나 양측 고환 절제술을 받았습니다.

효과적인 산아제한 방법:

1. 다음을 포함할 수 있는 이중 장벽 방법: 남성용 콘돔, 격막, 자궁경부 캡 또는 여성용 콘돔; 또는
2. 여성 참여자: 여성 참여자를 위한 호르몬 기반 피임제 또는 자궁 내 장치와 결합된 장벽 방법;
3. 남성 참가자의 여성 성 파트너: 여성 파트너를 위한 이중 장벽 방법 또는 호르몬 기반 피임약 또는 자궁 내 장치.

그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 치료 기간 동안 그리고 6개월(여성 참가자) 및 12주(남성 참가자) 동안 피임 방법을 계속 실천할 의향이 있습니다.

제외 기준:

심사 기간 중 다음 기준에 해당하는 경우 참여에서 제외됩니다.

병력 및 동시 질환

1. 조사자의 의견에 있는 모든 상태(즉, 조절되지 않는 당뇨병 또는 심근병증과 같은 불안정한 질병, 연장된 치료가 필요한 폐외 결핵, 프로토콜에 지정된 후속 조치 기간을 통해 생존에 영향을 미칠 수 있는 암) 참가자의 복지 또는 프로토콜 지정 평가를 방지, 제한 또는 혼동합니다.
2. 연구자의 의견에 따라 프로토콜에 지정된 모든 제한, 방문 및 평가를 수행할 수 있는 참가자의 안전 또는 능력을 손상시킬 수 있는 알코올 또는 불법 약물의 남용.
3. 조사관의 판단에 따르면, 환자는 6개월 이상 생존할 것으로 예상되지 않습니다.
4. 선별 시 Karnofsky 점수 < 60.
5. 임상시험용 의약품 또는 관련 물질에 대한 알레르기 또는 알려진 과민증의 병력.
6. 체질량 지수(BMI) < 17kg/m2
7. pretomanid, delamanid, linezolid 또는 bedaquiline에 대한 가능성이 있는 저항성을 시사하는 값을 갖는 역사적인 DST 또는 MIC 결과를 동반한 TB 감염.; 사용 가능한 과거 결과를 해석하는 데 도움이 되도록 후원자 의료 모니터에 문의해야 합니다.
8. 폐 질환 평가 시 수술 절차가 필요할 것으로 예상되는 참가자.
9. 스크리닝 전 8주 이내에 연구용 제제를 투여하는 다른 임상 연구에 참여했거나 현재 약물 치료를 포함하는 연구용 연구에 등록되어 있습니다. 관찰 연구에 참여하고 있거나 약물 요법이 포함된 시험의 후속 기간에 있는 참가자는 포함 대상으로 간주될 수 있습니다.

10. 스크리닝에서 다음 중 하나에 해당하는 참가자:

    • ECG의 QTcF 간격 >500msec. QTcF > 450인 참가자는 등록 전에 Sponsor Medical Monitor와 논의하고 승인을 받아야 합니다. (선별 중앙 ECG에서 수행된 측정 및 판독값당.)
    • 심장 마비
    • 선천성 QT 연장의 개인 또는 가족력
    • 치료되지 않은 진행 중인 갑상선기능저하증의 병력 또는 알려졌거나
    • 서맥성 부정맥의 병력 또는 진행 중
    • Torsade de Pointe의 역사

11. (러시아만 해당) 리네졸리드 사용이 금기인 다음 상태 중 하나에 해당하는 참여자:

    • thyrotoxicosis의 역사
    • 조절되지 않는 동맥성 고혈압의 병력
    • 갈색 세포종의 역사
    • 카르시노이드 증후군의 병력
    • 양극성 장애의 역사
    • 분열 정동 장애의 역사
12. 스크리닝에서 양성 임신 검사를 받았거나 이미 임신, 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 또는 치료 중단 후 6개월 이내에 아이를 임신할 계획인 것으로 알려진 여성. 연구 기간 동안 또는 치료 중단 후 6개월 이내에 아이를 임신할 계획인 남성.
13. DMID에 따르면 3등급 또는 4등급의 말초신경병증. 또는 연구자의 의견에 따라 연구 과정에서 진행/악화될 가능성이 있는 등급 1 또는 2 신경병증이 있는 참가자.

14. (러시아만 해당) 유당 불내성, 락타아제 결핍 및/또는 포도당-갈락토오스 흡수 장애가 있는 참가자.

    이전 및 병용 요법

15. 섹션 5.3에 명시된 금지 및/또는 회피 약물의 향후 병용(치료 중)에 대한 알려진(선별 중) 요구 사항.
16. 무작위화 2주 이내에 MAOI(Monoamine Oxidase Inhibitors)의 사전 사용.
17. 조사자가 리네졸리드와 병용 시 세로토닌 증후군에 대한 잠재적 위험을 예상하는 경우 무작위 배정 3일 이내에 세로토닌성 항우울제의 사전 사용.
18. IMP의 첫 번째 투여 전에 베다퀼린, 리네졸리드 또는 델라마니드를 2주 이상 투여받은 참가자.
19. 참가자가 최소 2주 동안 항결핵 요법을 받기 전에 적절한 HIV 요법을 시작해야 하는 새로 진단된 결핵 및 HIV가 있는 참가자.

20. 지도부딘, 스타부딘 또는 디다노신을 계획적으로 계속 사용하는 HIV 감염 참가자. 항레트로바이러스 요법(ART) 부스터 코비시스타트를 사용해서는 안 됩니다.

    진단 및 실험실 이상

21. 강화된 DMID(Division of Microbiology and Infectious Disease) 성인 독성 표(2007년 11월)에 정의된 대로 스크리닝(스크리닝 기간 동안 실험실이 반복될 수 있음)에서 다음과 같은 독성이 있는 참가자:

    1. 바이러스 부하 >1000 copies/mL(새로 HIV 진단을 받고 아직 ART에 참여 자격이 없는 경우 제외);
    2. CD4+ 수 < 100 cells/µL(HIV 양성 참여자);
    3. 검사실 정상 하한치 미만의 혈청 칼륨;
    4. 헤모글로빈 < 9.0g/dL 또는 90g/L;
    5. 혈소판
    6. 절대호중구수(ANC) < 1500/mm3 또는 < 1.5 x 10^9/L;

    7. 아스파테이트 아미노전이효소(AST)

       • 3등급 이상(> 3.0 x ULN)은 제외됩니다.
       • 1.5 x ULN과 3 x ULN 사이의 결과는 Sponsor Medical Monitor와 논의하고 승인해야 합니다.

    8. 알라닌 아미노전이효소

       • 3등급 이상(> 3.0 x ULN)은 제외됩니다.
       • 1.5 x ULN과 3 x ULN 사이의 결과는 스폰서 의료 모니터와 논의하고 승인해야 합니다.

    9. 총 빌리루빈

       • 제외할 ULN의 1.5배 이상,
       • 1-1.5 x ULN은 Sponsor Medical Monitor와 논의하고 승인해야 합니다.

    10. 직접 빌리루빈

        • 제외할 ULN보다 큼

    11. 혈청 크레아티닌 수치가 정상 상한치의 1.5배 이상
    12. 알부민

모든 포함 및 제외 기준이 충족되어야 합니다. 단일 변수/값이 허용 범위를 벗어나지 않지만 여러 값이 한계에 가까울 때 및/또는 연구자가 건강 문제(TB 제외)가 있을 수 있다고 의심할 이유가 있을 때마다 등록은 스폰서 의료 모니터와 사례를 논의한 후 고려됩니다.