Veiligheid en werkzaamheid van verschillende doseringen en behandelingsduur van Linezolid Plus Bedaquiline en Pretomanid bij deelnemers met pulmonaire, XDR-tbc, pre-XDR-tbc of niet-reagerende/intolerante MDR-tbc (ZeNix) (ZeNix)

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten tijdens de screeningperiode aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om gerandomiseerd te worden.

1. Geef schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle proefgerelateerde procedures (inclusief eventuele aanvullende toestemming die vereist is voor deelnemers die als minderjarig worden beschouwd volgens de toepasselijke regelgevende instantie of ethische commissie).
2. Bereidheid en bekwaamheid om geplande vervolgbezoeken bij te wonen en studiebeoordelingen te ondergaan.
3. HIV-test (als een HIV-test is uitgevoerd binnen 1 maand voorafgaand aan de screening, mag deze niet worden herhaald zolang een gedocumenteerd resultaat kan worden verstrekt [ELISA en/of Western Blot en/of Electro-Chemiluminescentie]. Als de hiv-status een bevestigde bekende positieve is, is een herhaalde hiv-test niet nodig als ELISA en/of Western Blot en/of elektrochemiluminescentiedocumentatie van de aanwezigheid van hiv-infectie beschikbaar is.

4. Man of vrouw, 14 jaar of ouder. (Man of vrouw, 18 jaar of ouder in Moldavië of Rusland).

   Ziektekenmerken:

5. Deelnemers met een van de volgende aandoeningen van longtuberculose:

   a. XDR-TB met i. Een gedocumenteerde kweekpositief of een moleculaire testpositief (voor MTB) van een sputumspecimen verzameld binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of MTB bevestigd in sputum op basis van moleculaire test binnen 3 maanden voorafgaand aan of bij screening en: ii. gedocumenteerde resistentie tegen rifamycinen, een fluorchinolon EN een injecteerbaar middel tijdens de huidige tbc-diagnose/ziekteverloop op enig moment voorafgaand aan of tijdens de screeningperiode (kan gevoelig of resistent zijn tegen isoniazide);

   b. Pre-XDR-TB met i. Een gedocumenteerde cultuurpositief of een moleculaire testpositief (voor MTB) van een sputumspecimen verzameld binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of MTB bevestigd in sputumgebaseerde moleculaire test binnen 3 maanden voorafgaand aan of bij screening en; ii. gedocumenteerde resistentie tegen rifamycines en tegen een fluorchinolon OF een injecteerbaar middel tijdens de huidige tbc-diagnose/ziekteverloop op enig moment voorafgaand aan of tijdens de screeningperiode (kan gevoelig of resistent zijn tegen isoniazide);

   c. MDR-TB met i. gedocumenteerd door kweekpositief of een moleculaire testpositief (voor MTB) van een sputumspecimen verzamelde resultaten binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of MTB bevestigd in sputum op basis van moleculaire test binnen 3 maanden voorafgaand aan of bij screening en; ii. gedocumenteerde resistentie tegen rifamycines en tegen een fluorchinolon OF een injecteerbaar middel tijdens de huidige tbc-diagnose/ziekteverloop op enig moment voorafgaand aan of tijdens de screeningperiode (kan gevoelig of resistent zijn tegen isoniazide) en; iii. met gedocumenteerde non-respons op behandeling met het best beschikbare regime gedurende 6 maanden of langer voorafgaand aan inschrijving die naar de mening van de onderzoeker de behandeling hebben gevolgd en het studieregime zullen volgen.

   d. MDR-TB met i. gedocumenteerd door kweekpositief of een moleculaire testpositief (voor MTB) van een sputumspecimen verzameld binnen 3 maanden voorafgaand aan screening of MTB bevestigd in sputum op basis van moleculaire test binnen 3 maanden voorafgaand aan of bij screening en: ii. gedocumenteerde resistentie tegen rifamycinen tijdens de huidige tbc-diagnose/ziekteverloop op enig moment voorafgaand aan of tijdens de screeningperiode (kan gevoelig of resistent zijn tegen isoniazide) en; iii. die niet in staat zijn om het tweedelijnsmedicijn voort te zetten vanwege een gedocumenteerde intolerantie voor:

   1. PAS, ethionamide, aminoglycosiden of fluorchinolonen of;
   2. Huidige behandeling die hierboven niet is vermeld en die de deelnemer volgens de onderzoeker in aanmerking laat komen voor het onderzoek.

6. X-thorax binnen 6 maanden voorafgaand aan of bij screening, lokaal verkregen en gelezen door de onderzoeker of aangewezen persoon met resultaten die overeenkomen met longtuberculose naar de mening van de onderzoeker.

   Anticonceptie:

7. Niet vruchtbaar zijn of gebruik maken van effectieve anticonceptiemethoden, zoals hieronder gedefinieerd:

Niet-vruchtbaar potentieel:

1. Deelnemer - niet heteroseksueel actief of beoefent seksuele onthouding; of
2. Vrouwelijke deelnemer of vrouwelijke/seksuele partner van mannelijke deelnemer - bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de eileiders en/of hysterectomie of is postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden; of
3. Mannelijke deelnemer of mannelijke/seksuele partner van vrouwelijke deelnemer - gesteriliseerd of heeft minimaal drie maanden voorafgaand aan de screening een bilaterale orchidectomie ondergaan.

Effectieve anticonceptiemethoden:

1. Dubbele barrièremethode die kan bestaan ​​uit: een mannencondoom, pessarium, pessarium of vrouwencondoom; of
2. Vrouwelijke deelnemer: Barrièremethode in combinatie met hormonale anticonceptiva of een spiraaltje voor de vrouwelijke deelnemer;
3. Vrouwelijke seksuele partner mannelijke deelnemer: Dubbele barrièremethode of op hormonen gebaseerde anticonceptiva of een spiraaltje voor de vrouwelijke partner.

En bereid zijn anticonceptiemethoden te blijven gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden (vrouwelijke deelnemers) en 12 weken (mannelijke deelnemers) na de laatste dosis studiemedicatie.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van deelname als ze tijdens de screeningperiode aan een van de volgende criteria voldoen:

Medische geschiedenis en gelijktijdige aandoeningen

1. Elke aandoening volgens de mening van de onderzoeker (d.w.z. een onstabiele ziekte zoals ongecontroleerde diabetes of cardiomyopathie, extrapulmonale tbc die langdurige behandeling vereist, kanker die de overleving gedurende de in het protocol gespecificeerde follow-upperiode kan beïnvloeden), waarbij deelname aan het onderzoek de welzijn van de deelnemer of het voorkomen, beperken of verwarren van in het protocol gespecificeerde beoordelingen.
2. Misbruik van alcohol of illegale drugs dat naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemers in gevaar zou brengen of het vermogen om zich te houden aan alle in het protocol gespecificeerde beperkingen, bezoeken en evaluaties.
3. Naar het oordeel van de onderzoeker wordt verwacht dat de patiënt niet langer dan 6 maanden zal overleven.
4. Karnofsky-score < 60 bij screening.
5. Voorgeschiedenis van allergie of bekende overgevoeligheid voor een van de geneesmiddelen voor onderzoek of aanverwante stoffen.
6. Lichaamsmassa-index (BMI) < 17 kg/m2
7. Tbc-infectie met historische DST- of MIC-resultaten met waarden die wijzen op waarschijnlijke resistentie tegen pretomanid, delamanid, linezolid of bedaquiline.; de Sponsor Medical Monitor moet worden geraadpleegd om beschikbare historische resultaten te helpen interpreteren.
8. Deelnemers van wie wordt verwacht dat ze na de evaluatie van hun longziekte een chirurgische ingreep nodig hebben.
9. Deelgenomen hebben aan andere klinische studies met dosering van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 8 weken voorafgaand aan de screening of momenteel ingeschreven zijn in een onderzoeksstudie die behandeling met geneesmiddelen omvat. Deelnemers die deelnemen aan observationele onderzoeken of die zich in een vervolgperiode bevinden van een onderzoek dat medicamenteuze therapie omvatte, kunnen in aanmerking komen voor opname.

10. Deelnemers met een van de volgende symptomen bij Screening:

    • QTcF-interval op ECG >500 msec. Deelnemers met QTcF > 450 moeten vóór inschrijving worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor. (Volgens metingen en uitlezing gedaan vanaf screening centraal ECG.)
    • Hartfalen
    • Een persoonlijke of familiegeschiedenis van congenitale QT-verlenging
    • Een voorgeschiedenis van of bekende, onbehandelde, aanhoudende hypothyreoïdie
    • Een voorgeschiedenis van of aanhoudende bradyaritmie
    • Een geschiedenis van Torsade de Pointe

11. (Alleen Rusland) Deelnemers met een van de volgende aandoeningen waarbij het gebruik van linezolid gecontra-indiceerd is:

    • Een geschiedenis van thyreotoxicose
    • Een geschiedenis van ongecontroleerde arteriële hypertensie
    • Een geschiedenis van feochromocytoom
    • Een geschiedenis van het carcinoïdsyndroom
    • Een geschiedenis van een bipolaire stoornis
    • Een geschiedenis van schizoaffectieve stoornis
12. Vrouwen die een positieve zwangerschapstest hebben bij de screening of waarvan al bekend is dat ze zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn een kind te verwekken tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannen die van plan zijn een kind te verwekken tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling.
13. Een perifere neuropathie van graad 3 of 4, volgens DMID. Of deelnemers met een graad 1 of 2 neuropathie die volgens de onderzoeker waarschijnlijk zal toenemen/verergeren in de loop van het onderzoek.

14. (Alleen Rusland) Deelnemers met lactose-intolerantie, lactasedeficiëntie en/of glucose-galactosemalabsorptie.

    Eerdere en gelijktijdige therapie

15. Bekende (tijdens screening) vereiste voor toekomstig Gelijktijdig (tijdens behandeling) gebruik van verboden en/of vermeden medicijnen vermeld in rubriek 5.3.
16. Voorafgaand gebruik van monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) binnen 2 weken na randomisatie.
17. Voorafgaand gebruik van serotonerge antidepressiva binnen 3 dagen na randomisatie als de onderzoeker mogelijke risico's voor het serotoninesyndroom voorziet in combinatie met linezolid.
18. Deelnemers die meer dan 2 weken bedaquiline, linezolid of delamanid hebben gekregen voorafgaand aan de eerste dosis IMP.
19. Deelnemers met nieuw gediagnosticeerde tuberculose en hiv bij wie een geschikte hiv-therapie moet worden gestart voordat de deelnemer ten minste 2 weken lang een antituberculoseregime heeft gekregen.

20. HIV-geïnfecteerde deelnemers met gepland voortgezet gebruik van zidovudine, stavudine of didanosine. De antiretrovirale therapie (ART)-booster cobicistat mag niet worden gebruikt.

    Diagnostische en laboratoriumafwijkingen

21. Deelnemers met een van de volgende toxiciteiten bij de screening (labs kunnen worden herhaald tijdens de screeningperiode) zoals gedefinieerd door de verbeterde Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) volwassen toxiciteitstabel (november 2007):

    1. Virale belasting >1000 kopieën/ml (Tenzij pas gediagnosticeerd met hiv en nog geen antiretrovirale middelen die anderszins in aanmerking komen voor deelname);
    2. CD4+ aantal < 100 cellen/µL (hiv-positieve deelnemers);
    3. Serumkalium lager dan de ondergrens van normaal voor het laboratorium;
    4. Hemoglobine < 9,0 g/dl of 90 g/l;
    5. Bloedplaatjes
    6. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1500/ mm3 of < 1,5 x 10^9/L;

    7. Aspartaataminotransferase (AST)

       • Graad 3 of hoger (> 3,0 x ULN) moet worden uitgesloten;
       • Resultaten tussen 1,5 x ULN en 3 x ULN moeten worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor

    8. Alanine-aminotransferase

       • Graad 3 of hoger (> 3,0 x ULN) moet worden uitgesloten;
       • Resultaten tussen 1,5 x ULN en 3 x ULN moeten worden besproken met en goedgekeurd door de medische monitor van de sponsor;

    9. Totaal bilirubine

       • groter dan 1,5 x ULN uit te sluiten;
       • 1-1,5 x ULN moet worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor

    10. Directe bilirubine

        • Groter dan ULN om uit te sluiten

    11. Serumcreatininegehalte hoger dan 1,5 keer de bovengrens van normaal
    12. Albumine

Aan alle opname- en geen uitsluitingscriteria moet worden voldaan. Als geen enkele variabele/waarde buiten het bereik van aanvaardbaarheid valt, maar als meerdere waarden dicht bij de limieten liggen en/of wanneer de onderzoeker reden heeft om te vermoeden dat er mogelijk een gezondheidsprobleem is (anders dan tuberculose), dient inschrijving alleen plaats te vinden overwogen na bespreking van de zaak met de medische monitor van de sponsor.