Säkerhet och effekt av olika doser och behandlingslängder av Linezolid Plus Bedaquiline och Pretomanid hos deltagare med pulmonell, XDR-TB, Pre-XDR-TB eller icke-responsiv/intolerant MDR-TB (ZeNix) (ZeNix)

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande inklusionskriterier under screeningsperioden för att bli randomiserade.

1. Ge skriftligt, informerat samtycke före alla rättegångsrelaterade procedurer (inklusive eventuellt ytterligare samtycke som krävs för deltagare som anses vara minderåriga enligt tillämplig tillsynsmyndighet eller etisk kommitté).
2. Vilja och förmåga att närvara vid schemalagda uppföljningsbesök och genomgå studiebedömningar.
3. HIV-testning (om ett HIV-test utfördes inom 1 månad före screening bör det inte upprepas så länge som ett dokumenterat resultat kan tillhandahållas [ELISA och/eller Western Blot och/eller Electro-Cemiluminescens]. Om HIV-status är en bekräftad känd positiv, behövs inte upprepat HIV-test om ELISA och/eller Western Blot och/eller Electro-Cemiluminescensdokumentation om förekomst av HIV-infektion finns tillgänglig.

4. Man eller kvinna, 14 år eller äldre. (Man eller kvinna, 18 år eller äldre i Moldavien eller Ryssland).

   Sjukdomsegenskaper:

5. Deltagare med något av följande lung-TB-tillstånd:

   a. XDR-TB med i. En dokumenterad kulturpositiv eller ett molekylärt test positivt (för MTB) från ett sputumprov som tagits inom 3 månader före screening eller MTB bekräftat i sputum baserat på molekylärt test inom 3 månader före eller vid screening och: ii. dokumenterad resistens mot rifamyciner, en fluorokinolon OCH en injicerbar under den aktuella TB-diagnosen/sjukdomsförloppet när som helst före eller under screeningsperioden (kan vara känslig eller resistent mot isoniazid);

   b. Pre-XDR-TB med i. En dokumenterad kulturpositiv eller ett molekylärt test positivt (för MTB) från ett sputumprov som tagits inom 3 månader före screening eller MTB bekräftat i sputumbaserat molekylärt test inom 3 månader före eller vid screening och; ii. dokumenterad resistens mot rifamyciner och mot en fluorokinolon ELLER en injicerbar under den aktuella TB-diagnosen/sjukdomsförloppet när som helst före eller under screeningsperioden (kan vara känslig eller resistent mot isoniazid);

   c. MDR-TB med i. dokumenterat genom odlingspositiva eller ett molekylärt test positivt (för MTB) från ett sputumprov som samlats in resultat inom 3 månader före screening eller MTB bekräftat i sputum baserat på molekylärt test inom 3 månader före eller vid screening och; ii. dokumenterad resistens mot rifamyciner och mot en fluorokinolon ELLER en injicerbar under den aktuella TB-diagnosen/sjukdomsförloppet när som helst före eller under screeningsperioden (kan vara känslig eller resistent mot isoniazid) och; iii. med dokumenterat uteblivet svar på behandling med den bästa tillgängliga regimen under 6 månader eller mer före inskrivningen som enligt utredarens åsikt har följt behandlingen och kommer att följa studieregimen.

   d. MDR-TB med i. dokumenterad genom odlingspositiv eller positivt molekylärt test (för MTB) från ett sputumprov som tagits inom 3 månader före screening eller MTB bekräftat i sputum baserat på molekylärt test inom 3 månader före eller vid screening och: ii. dokumenterad resistens mot rifamyciner under den aktuella TB-diagnosen/sjukdomsförloppet när som helst före eller under screeningsperioden (kan vara känslig eller resistent mot isoniazid) och; iii. som inte kan fortsätta med andra linjens läkemedelsbehandling på grund av en dokumenterad intolerans mot:

   1. PAS, etionamid, aminoglykosider eller fluorokinoloner eller;
   2. Nuvarande behandling som inte anges ovan som gör deltagaren kvalificerad för studien enligt utredarens åsikt.

6. Röntgen thorax inom 6 månader före eller vid screening, erhållen och avläst lokalt av utredare eller utsedd med resultat som överensstämmer med lung-TB enligt utredarens åsikt.

   Preventivmedel:

7. Vara i icke-fertil ålder eller använda effektiva preventivmetoder, enligt definitionen nedan:

Icke barnafödande potential:

1. Deltagare - inte heterosexuellt aktiv eller utövar sexuell avhållsamhet; eller
2. Kvinnlig deltagare eller manliga deltagares kvinnliga/sexuella partner - bilateral ooforektomi, bilateral äggledarligation och/eller hysterektomi eller har varit postmenopausal utan mens under minst 12 månader i följd; eller
3. Manlig deltagares eller kvinnliga deltagares manliga/sexuella partner - vasektomerad eller har genomgått en bilateral orkidektomi minst tre månader före screening.

Effektiva preventivmetoder:

1. Dubbelbarriärmetod som kan inkludera: en manlig kondom, diafragma, cervikal mössa eller kvinnlig kondom; eller
2. Kvinnlig deltagare: Barriärmetod kombinerad med hormonbaserade preventivmedel eller en intrauterin enhet för den kvinnliga deltagaren;
3. Manlig deltagares kvinnliga sexpartner: Dubbelbarriärmetod eller hormonbaserade preventivmedel eller en intrauterin enhet för den kvinnliga partnern.

Och är villiga att fortsätta att praktisera preventivmetoder under hela behandlingen och i 6 månader (kvinnliga deltagare) och 12 veckor (manliga deltagare) efter den sista dosen av studiemedicin.

Exklusions kriterier:

Deltagare kommer att uteslutas från deltagande om de uppfyller något av följande kriterier under screeningsperioden:

Medicinsk historia och samtidiga tillstånd

1. Alla tillstånd enligt utredarens åsikt (dvs en instabil sjukdom som okontrollerad diabetes eller kardiomyopati, extrapulmonell tuberkulos som kräver förlängd behandling, cancer som kan påverka överlevnaden genom den protokollspecificerade uppföljningsperioden), där deltagande i försöket skulle äventyra deltagarens välbefinnande eller förhindra, begränsa eller förvirra protokollspecifika bedömningar.
2. Missbruk av alkohol eller illegala droger som enligt utredarens åsikt skulle äventyra deltagarnas säkerhet eller förmåga att följa upp alla protokollspecificerade restriktioner, besök och utvärderingar.
3. Enligt utredarens bedömning förväntas patienten inte överleva i mer än 6 månader.
4. Karnofsky-poäng < 60 vid visning.
5. Historik med allergi eller känd överkänslighet mot något av prövningens undersökningsläkemedel eller relaterade substanser.
6. Body mass index (BMI) < 17 kg/m2
7. TB-infektion med historiska DST- eller MIC-resultat med värden som tyder på trolig resistens mot pretomanid, delamanid, linezolid eller bedaquilin.; Sponsor Medical Monitor måste konsulteras för att hjälpa till att tolka alla tillgängliga historiska resultat.
8. Deltagare som efter utvärderingen av sin lungsjukdom förväntas behöva ett kirurgiskt ingrepp.
9. Att ha deltagit i andra kliniska studier med dosering av prövningsmedel inom 8 veckor före screening eller för närvarande inskriven i en prövningsstudie som inkluderar behandling med läkemedel. Deltagare som deltar i observationsstudier eller som är i en uppföljningsperiod av en studie som inkluderade läkemedelsbehandling kan övervägas för inkludering.

10. Deltagare med något av följande vid visning:

    • QTcF-intervall på EKG >500 msek. Deltagare med QTcF > 450 måste diskuteras med och godkännas av Sponsor Medical Monitor före registrering. (Per mätning och avläsning gjord från screening av centralt EKG.)
    • Hjärtsvikt
    • En personlig eller familjehistoria med medfödd QT-förlängning
    • En historia av eller känd, obehandlad, pågående hypotyreos
    • En historia av eller pågående bradyarytmi
    • En historia om Torsade de Pointe

11. (Endast Ryssland) Deltagare med något av följande tillstånd där användningen av linezolid är kontraindicerad:

    • En historia av tyreotoxikos
    • En historia av okontrollerad arteriell hypertoni
    • En historia av feokromocytom
    • En historia av karcinoid syndrom
    • En historia av bipolär sjukdom
    • En historia av schizoaffektiv sjukdom
12. Kvinnor som har ett positivt graviditetstest vid screening eller som redan är kända för att vara gravida, ammar eller planerar att bli gravida under studien eller inom 6 månader efter avslutad behandling. Män som planerar att bli gravida under studien eller inom 6 månader efter avslutad behandling.
13. En perifer neuropati av grad 3 eller 4, enligt DMID. Eller deltagare med en grad 1 eller 2 neuropati som sannolikt kommer att utvecklas/förvärras under studiens gång, enligt utredarens uppfattning.

14. (Endast Ryssland) Deltagare med laktosintolerans, laktasbrist och/eller glukos-galaktosmalabsorption.

    Tidigare och samtidig terapi

15. Känt (under screening) krav för framtida Samtidig (under behandling) användning av eventuella förbjudna och/eller undvikade läkemedel som anges i avsnitt 5.3.
16. Tidigare användning av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) inom 2 veckor efter randomisering.
17. Tidigare användning av serotonerga antidepressiva läkemedel inom 3 dagar efter randomisering om utredaren förutser potentiella risker för serotonergt syndrom i kombination med linezolid.
18. Deltagare som har fått mer än 2 veckor med bedaquilin, linezolid eller delamanid före första dosen av IMP.
19. Deltagare med nydiagnostiserad tuberkulos och HIV som kräver att lämplig HIV-behandling påbörjas innan deltagaren har fått minst 2 veckors anti-tuberkulosbehandling.

20. HIV-infekterade deltagare med planerad fortsatt användning av zidovudin, stavudin eller didanosin. Antiretroviral terapi (ART) boosterkobicistat ska inte användas.

    Diagnostiska och laboratorieavvikelser

21. Deltagare med någon av följande toxiciteter vid screening (labb kan upprepas under screeningsperioden) enligt definitionen av den förbättrade avdelningen för mikrobiologi och infektionssjukdomar (DMID) toxicitetstabell för vuxna (november 2007):

    1. Virusmängd >1000 kopior/ml (såvida inte nydiagnostiserat HIV och ännu inte på ART som annars kvalificerar sig för deltagande);
    2. CD4+-antal < 100 celler/µL (HIV-positiva deltagare);
    3. Serumkalium mindre än den nedre normalgränsen för laboratoriet;
    4. Hemoglobin < 9,0 g/dL eller 90 g/L;
    5. Blodplättar
    6. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1500/mm3 eller < 1,5 x 10^9/L;

    7. Aspartataminotransferas (AST)

       • Grad 3 eller högre (> 3,0 x ULN) ska uteslutas;
       • Resultat mellan 1,5 x ULN och 3 x ULN måste diskuteras med och godkännas av Sponsor Medical Monitor

    8. Alaninaminotransferas

       • Grad 3 eller högre (> 3,0 x ULN) ska uteslutas;
       • Resultat mellan 1,5 x ULN och 3 x ULN måste diskuteras med och godkännas av sponsorns medicinska monitor;

    9. Totalt bilirubin

       • större än 1,5 x ULN ska uteslutas;
       • 1-1,5 x ULN måste diskuteras med och godkännas av Sponsor Medical Monitor

    10. Direkt bilirubin

        • Större än ULN ska uteslutas

    11. Serumkreatininnivåer högre än 1,5 gånger den övre normalgränsen
    12. Albumin

Alla kriterier för inkludering och inga uteslutningar måste uppfyllas. Om ingen enskild variabel/värde ligger utanför acceptansintervallen, men när flera värden ligger nära gränserna och/eller när utredaren har anledning att misstänka att det kan finnas ett hälsoproblem (annat än TB), bör inskrivning endast ske. övervägas efter att ha diskuterat ärendet med sponsorns medicinska monitor.